William CS CHO

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中国肺癌杂志2009年12月第12卷第12期 Chin J Lung Cancer, December 2009, Vol.12, No.12 ·1312·Role of miRNAs in Lung CancerWilliamCSCHODepartment of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong Translated with permission from the copyright holder © 2009 Expert Reviews Ltd        译作已获得版权所有者©2009 Expert Reviews Ltd许可 Correspondence to: William CS Cho; Room 1305, 13/F, Block R, Department of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, 30 Gascoigne Road, Kowloon, Hong KongTel.: +852 2958 5441 Fax: +852 2958 5455Email: chocs@ha.org.hkExpert Rev. Mol. Diagn. 9(8), 773-776 (2009)miRNAs在肺癌中的作用南娟1  丁燕1  翻译  曹志成2 校对       1天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室；2香港特别行政区~~伊利沙伯医院~~临床肿瘤科【中图分类号】 R734.2      DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2009.12.19“这些miRNAs在血清中的高表达是非小细胞肺癌的血液生物标记物……”肺癌居全球癌症死亡原因的首位，但迄今尚无有效针对这一致命疾患的诊断和预测性生物标记物。新证据表明，miRNAs具有以细胞周期依赖性方式调节转录及翻译的潜能，这为我们在分子水平深入理解癌症开拓了新视野 [1,2]。单核苷酸多态性与肺癌易感性在过去的两年中，基于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）的miRNA研究结果显示，有些拷贝数变化与肺癌有关。Hu等发现，miR-196a2中SNP（rs11614913）与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的生存期相关[3]。SNP（rs11614913）为纯合子CC的患者生存期显著缩短。结合实验表明，此SNP可影响成熟miR-196a2-3p与其靶mRNA的结合；因此，miR-196a2中SNP（rs11614913）可能是NSCLC的预后生物标记物。在一项病例对照研究中，他们进一步发现，与miR-196a2 rs11614913野生型纯合子TT和杂合子TC相比，其变异的纯合子CC与罹患肺癌的风险显著增加相关，这些结果提示，miR-196a2中功能型SNP（rs11614913）亦可促成肺癌易感性[4]。另一方面，Chin等证实，位于KRAS miRNA互补区的LCS6等位基因变异与中度吸烟者罹患NSCLC的风险增加显著相关[5]。在肺癌易感性方面，此变异等位基因是let-7 miRNAs的新特征。因为miRNA序列的改变可影响人类癌症的发生及对治疗药物的反应，所以SNPs被认为是实现个体化医疗理念的关键之一。对miRNA SNPs的进一步鉴定有可能为癌症和治疗干预的研究开辟新途径。miRNAs作为肺癌生物标记物由癌细胞释放的miRNAs（调节基因表达的非编码RNA分子）能非常稳定地循环于体液中，这使得它们有可能成为检测早期肺癌的新型生物标记物。Chen等发现，在血清和血浆中含有大量源自各种组织和器官的稳定的miRNAs[6]；这些miRNAs的表达谱显示其有望成为肺癌早期诊断的新型无创生物标记物。他们通过采用Solexa（一种小分子RNAs的高通量测序技术）发现了两个NSCLC特异性血清miRNAs（miR-25和miR-223）。这些miRNAs在血清中的高表达是NSCLC的血液生物标记物，通过定量逆转录（quantitative reverse-transcription, qRT）PCR即可检测到。·期刊博览·www.lungca.org  中国肺癌杂志·1313· 中国肺癌杂志2009年12月第12卷第12期 Chin J Lung Cancer, December 2009, Vol.12, No.12“由肿瘤细胞释放的miRNAs……非常稳定地循环于体液中……”组间差异及缺乏特异且标准化实验技术，限制了目前对NSCLC患者分配恰当的靶向治疗。Lebanony等证实，miR-205是肺鳞癌的高特异性标记物[7]。一项基于miRNA、以miR-205表达为基础的qRT-PCR实验可将福尔马林固定、石蜡包埋标本中的鳞状NSCLC与非鳞状NSCLC区分开，其灵敏性为96%，特异性则为90%。这一标准化诊断方法有助于对NSCLC患者进行高精度的细分。预后标记物通过鉴别患者预后的不同风险（如疾病复发）对患者进行分类治疗，是临床肺癌管理的重要方法。Markou等采用looped qRT-PCR发现，成熟miR-21和miR-205在NSCLC组织标本中呈过表达[8]。成熟miR-21的过表达与患者的总生存期相关，而成熟miR-205的过表达则不然。这些结果提示，通过qRT-PCR检测的成熟miR-21的过表达是NSCLC患者总生存期的独立负性预后因素。“一些miRNAs被证实在肺癌中发挥肿瘤抑制作用”人类癌症死亡大多数由转移引起；鉴定转移中表达改变的分子标志，可以为抑制转移提供潜在靶标。为了寻找表征实体瘤转移表型的特异性miRNA表达标志， Baffa等对配对的原发肿瘤（包括肺癌）及与其相关的一个转移性淋巴结进行miRNA微阵列分析[9]。他们发现了一些转移性肿瘤miRNA标记，由32个失调的miRNAs组成，其中部分与癌症进展有较好的表征关系，如miR-10b、miR-21、miR-30a/e、miR-125b、miR-141、miR-200b/c和miR-205。他们的结果提示，在转移性癌基因靶标的鉴定中，miRNAs可能代表一种新的诊断方法。miRNAs的治疗潜能越来越多研究显示，miRNA表达与各种癌症相关，有些miRNAs更起癌基因和抑癌基因的作用；对miRNA潜在机制认识的逐渐积累，为基于miRNA的调节来研制分子药物提供了可能。Du等发现，miR-93、miR-98和miR-197的外源性过表达可抑制Fus1蛋白表达，继而导致小细胞肺癌（small-cell lung cancer, SCLC）中肿瘤抑制基因功能丧失或大大衰减[10]。位于FUS1 3’非编码区内的这些miRNA靶位的个别缺失可使Fus1蛋白的表达水平得以恢复。他们的结果提示，在肺癌中，miRNAs可调节肿瘤抑制基因的表达。Ebi等也发现，miR-17-92在SCLC细胞中呈频繁的过表达[11]。在Rb失活的SCLC中，γ-H2AX反映持续的DNA损伤，而miR-17-92的过表达可诱导γ-H2AX产生，继而导致遗传不稳定性。因此，这一miRNA簇可能是治疗SCLC的候选靶标。在NSCLC的研究中，Garofalo等发现，在TNF相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL）抵抗的NSCLC细胞中，miR-221和miR-222水平升高[12]。这些miRNAs通过靶向作用于p27(Kip1) mRNA的3’非编码区来干扰TRAIL信号。他们证明，miR-221和miR-222通过抑制关键的功能性蛋白的表达来破坏TRAIL依赖性细胞凋亡，从而使这些miRNAs成为TRAIL抵抗性NSCLC的诊断工具或治疗靶标。另一方面，Weiss等发现，在NSCLC细胞中，miR-128b直接调节EGF受体（EGFR）[13]。在NSCLC患者标本中，这一miRNA杂合子缺失频繁，并与吉非替尼治疗后的临床疗效和生存期显著相关。与之相反，EGFR的表达或突变状态与生存期预后无关。这些结果提示，鉴别癌基因的miRNA调节因子对肺癌患者具有深远意义，包括早期生物标记物的发展，完善患者选择以行靶向治疗或新疗法的开展。在从不吸烟的NSCLC患者中，EGFR突变更为频繁。Cho等在此类患者的肺癌组织中发现有6个miRNAs（miR-21、miR-126*、miR-145、miR-182、miR-183和miR-210）异常表达[14]。他们发现，在EGFR突变的NSCLC中，miR-145功能的恢复可抑制癌细胞的生长。他们的结果提示，miRNA研究有助于为特定类型的肺癌鉴定出有用的诊断性标记物及潜在的治疗靶标。Seike等在从不吸烟的肺癌病例中识别出异常表达的miRNAs，包括miR-21和miR-138[15]。与无EGFR突变的病例相比，在EGFR突变的病例中miR-21表达的改变更为明显。miR-21的反义抑制剂不仅可增强EGFR突变的从不吸烟NSCLC患者的EGFR酪氨酸激酶抑制剂诱发的细胞凋亡，而且自身可诱导无EGFR突变的从不吸烟NSCLC患者的细胞凋亡。“miRNA研究的快速进展表明它们在肺癌的诊断和预后监测中具有巨大潜力，在今后治疗中也具有非凡的潜能……”一些miRNAs已被证实在肺癌中发挥肿瘤抑制作www.lungca.org  中国肺癌杂志中国肺癌杂志2009年12月第12卷第12期 Chin J Lung Cancer, December 2009, Vol.12, No.12 ·1314·用。Wu等发现，在各种癌症标本中Ubc9表达上调[16]。在类泛素化介导的细胞通路中，这一E2结合酶发挥重要作用，终将影响细胞生长和癌症进展。miR-30e的异常表达负性调节癌细胞中Ubc9的表达，并抑制细胞生长。他们发现，Ubc9是miR-30e的直接靶标。另一方面，Liu等发现，在转基因肺癌中，miR-34c、miR-142-5p和miR-145被抑制[17]。这些miRNAs的单一过表达可显著抑制肺癌细胞生长，而抗miRNA共转染可拮抗这种抑制作用。miR-34c的转染可抑制cyclin E，并为所观察到的生长抑制提供一种机制。Bandi等也发现，在NSCLC中，miR-15a和miR-16表达频繁缺失或下调[18]。这些miRNAs的生理浓度可直接调节cyclins D1、D2和E1。但是，缺乏Rb的NSCLC细胞对这些miRNAs诱导的细胞周期阻滞具有抵抗作用，而重新引入功能性Rb可使这些细胞对miRNA活性再次敏感。他们的结果表明，miR-15a和miR-16以Rb依赖性方式参与细胞周期调控，并有助于NSCLC的肿瘤形成。在另一项研究中，Kumar等发现，在表达KRAS(G12D)的肺癌细胞中，let-7g的异常表达可诱导细胞周期阻滞和细胞死亡[19]。在NSCLC的自发性动物模型体内，慢病毒载体诱导的let-7g的表达可大幅减少肺肿瘤负担。与携带其它突变的细胞相比，在含致癌KRAS突变的肺癌细胞中，let-7g介导的肿瘤抑制作用更强。展望与挑战平台技术的不断发展，如SNP分析、全基因组转录谱、miRNA微阵列、磁珠芯片技术及其它组学（’omics）技术，为癌症中miRNAs研究的革新性发展提供了可能[20-24]。尽管miRNA的生物学意义已日渐清晰，但肺癌中miRNA表达的调节未全明了，还有一些问题亟待解决。例如，miRNAs在胚胎干细胞和组织特异性干细胞的自我更新和分化中起重要作用，它们在肺癌干细胞中是否也发挥调控作用呢？在某一项研究中发现一个有意义的肺癌相关miRNA并不足以成为一个可靠的报道，仍需多中心及独立对照研究来交叉验证这一发现。肺癌miRNA表达的研究显示了它们在这一领域作为疾病分类和预后监测方法的重要性和潜在用途，但此新方法的确切临床应用和局限性有待证实。尽管基于miRNA的治疗在数项原理论证实验中显示了令人欣喜的效果，但运送及稳定性的难题阻碍了反义药物或siRNA药物的发展进程。虽然新近开发的锁核酸技术是寡核苷酸载体的重大突破；但仍然需要I期试验结果来验证 人类使用 antagomir（miRNA抑制剂）的安全性[25]。尽管如此，miRNA研究的快速进展表明它们在肺癌的诊断和预后监测中具有巨大潜力，在今后治疗中也具有非凡的潜能……参 考 文 献1  Cho  WC. Cancer research on non-small cell lung cancer in smokers and non-smokers: snapshots from the AACR annual meeting 2009. Cancer Biol. Ther. 8(14), 1309–1312 (2009). 2  Cho  WC. Updates in cancer research: insights from the AACR 100th An-nual Meeting. Expert Rev. Mol. Diagn. 9(5), 411–416 (2009). 3  Hu  Z, Chen J, Tian T et al. Genetic variants of miRNA sequences and non-small cell lung cancer survival. J. Clin. Invest. 118(7), 2600–2608 (2008). 4  Tian  T, Shu Y, Chen J et al. A functional genetic variant in microRNA-196a2 is associated with increased susceptibility of lung cancer in Chinese. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 18(4), 1183–1187 (2009). 5  Chin  LJ, Ratner E, Leng S et al. A SNP in a let-7 microRNA complementary site in the KRAS 3´ untranslated region increases non-small cell lung cancer risk. Cancer Res. 68(20), 8535–8540 (2008). 6  Chen  X, Ba Y, Ma L et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. 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Nature 452(7189), 896–899 (2008). （本文编辑~~~~李博）《中国肺癌杂志》关于开通Scholarone Manuscripts在线稿件处理系统的通知为了方便作者投稿、专家审稿及提高编辑部工作效率和管理水平，《中国肺癌杂志》（pISSN 1009-3419, eISSN 1999-6187, www.lungca.org） 于2009年10月15日起采用国际著名投稿系统Scholarone Manuscripts，实行在线稿件处理，将大大提高本刊办刊水平。原来的投稿方式（发邮件到信箱 cnlungca@gmail.com）在2009年10月仍然有效，欢迎您使用新的投稿方式。投稿网址    中文    http://mc03.manuscriptcentral.com/cjlc                         英文    http://mc03.manuscriptcentral.com/lc 如有不明之处，请联系《中国肺癌杂志》编辑部022-27219052或E-mail: cnlungca@gmail.com。 关于Scholarone Manuscripts ScholarOne Manuscripts是汤森路透集团ScholarOne的旗舰产品之一，实现了自动化的期刊投稿，和轻松完成稿件的管理、编辑和评阅流程。ScholarOne Manuscripts在全球有1300多万用户，被3 000多种学会和出版社的期刊和图书所采用，包括《新英格兰医学杂志》等国际权威期刊。ScholarOne Manuscripts与汤森路透的ISI Web of Knowledge平台集成，后者为用户提供高质量和多学科文献的集成访问、发现和评价。在ISI Web of Knowledge 平台上提供了Web of Science这一最权威的多学科引文数据库。通过该集成，审稿人和主编能够轻松地核实并访问稿件的参考文献，并且主编能够根据稿件内容搜寻新的审稿人。ScholarOne Manuscripts同时还与EndNote Web集成，使作者可以将收集的文献信息变成格式化的参考文献列表，方便了撰稿和投稿，也减少了参考文献著录中的差错。因此，这一完整的解决方案将科研人员、作者、审稿人和编辑，根据其各自的工作和信息流需要无缝地集成到一起。若需更多信息，请访问：http://www.thomsonscientific.com.cn/hyhg.html或http://www.thomsonreuters.com/products_services/scientific/Manuscript_Central。关于汤森路透 汤森路透集团是全球领先的专业信息服务提供商。我们将专业知识与创新科技相结合，为金融、法律、税务与财会、科学技术、医疗保健和媒体领域的专业人员和决策者提供重要的信息。集团总部位于纽约，主要分支机构设于英国伦敦、美国明尼苏达州的伊根等地。集团在93个国家/地区的机构共有5万多名员工。著名的《期刊引用报告》(Journal Citation Reports)即是该公司产品。请访问www.thomsonreuters.com。                                                                                                                                              《中国肺癌杂志》编辑部2009年10月~~~~·消息·www.lungca.org  中国肺癌杂志

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