In this article for the model of dose-effect dependence we propose estimators of the effective dose level based on a random experiment plans which are consistency and asymptotic normality. We also compare the proposed estimators with an DNP-estimate by means of computer simulation

Mikhail S. Tikhov

Tatiana S. Borodina

Directory of Open Access Journals

European Researcher, 2012, Vol.(20), № 5-1 472  UDC 519.2  Estimation and Computer Simulation of the Effective Doses in the Dose-Effect Dependence Over Random Experiment Plans  1 Mikhail S. Tikhov 2 Tatiana S. Borodina  1 Nizhny Novgorod State University, Russia 23 Gagаrin Pr., Nizhny Novgorod 603950 Dr. (Physical-Mathematical), Professor E-mail: tikhovm@mail.ru  2 Nizhny Novgorod State University, Russia 23 Gagаrin Pr., Nizhny Novgorod 603950 Assistant E-mail: zhts.260980@mail.ru  Abstract. In this article for the model of dose-effect dependence we propose estimators of the effective dose level based on a random experiment plans which are consistency and asymptotic normality. We also compare the proposed estimators with an DNP-estimate by means of computer simulation. Keywords: model of dose-effect dependence; nonparametric  estimator; Nadaray-Watson estimator; effective dose level.  Введение.  Рассмотрим  следующую  модель.  Пусть    n i U X i i   1 ), , ( - потенциальная  повторная  выборка  из  неизвестного  распределения  ) ( ) ( x G x F , ) ( ) ( x X P x F i   ,  ) ( ) ( x U P x G i   ,  вместо  которой  наблюдается  выборка   n i W U U i in    1 ), , () ( ,  где  ) ( i i i U X I W     есть  индикатор  события  ) ( i i U X  . Данная модель бинарных откликов носит условное название зависимости доза-эффект [1], где  i U  рассматриваются как вводимые дозы, а  i W  - как эффект от воздействия случайной дозы  i U .  Пусть   xdt t f x F ) ( ) ( ,  причем  0 ) (  x f .  Эту  ситуацию  будем  называть случайным планом эксперимента. Для данной модели рассматривают также и фиксированные планы эксперимента, где вводимая доза U  является неслучайной. Одной из основных задач зависимости доза-эффект является оценка эффективных доз    x F ED   ) (1100 ,  1 0     по  выборке ) (n U .  В  данной  статье  мы  предлагаем несколько  оценок  по  случайным  планам  эксперимента,  когда  величина  U   имеет равномерное на интервале  ) 1 , 0 ( распределение.  Переход  к  произвольному  распределению особых затруднений не вызывает. Оценивание эффективных доз. В  работе  [2]  для  регрессионной  модели  i i i i X X m Y   ) ( ) (   ,  n i ,..., 2 , 1  ,  где  ni i i Y X 1 ,    есть  двумерная  выборка  независимых  одинаково  распределенных  (н.о.р.) случайных величин (с.в.), причем с.в.  i X  имеет плотность распределения  0 ) (  x f ,  а их значения  расположены  на  отрезке  ] 1 , 0 [ ,  с.в.  i    также  предполагаются  н.о.р.  с  нулевым ожиданием  и  имеют  четвертый  момент  (причем   ni i 1     независимы  от   ni i X 1  ),  а регрессионная функция  ) (x m предполагается строго монотонной, была предложена оценка European Researcher, 2012, Vol.(20), № 5-1 473  ) (1  m   для   x вида  (1).  Там  же  было  показано,  что  оценка  ) (1  m   является асимптотически нормальной. В  данной  работе  для  случайных  планов  эксперимента  в  зависимости  доза-эффект определим следующие оценки:    1,1() 1 ˆrnnhdi ddu F i nx K dunh h      ,     (1)                                    12,1()2ˆ()rrnnhdi dnnhdi du F i n iK dunhxu F i nK duh       ,  (2)   ) , ( ˆ ˆ , 2 , 3 d r h h b S x     ,  (3) где  2,1() 2 ˆ rnnhdi ddu F i n iS K dunh n h      ,  а  ) , ( d r h h b  - функция от  r h  и  d h , определенная в теореме 2. Отметим,  что  оценку  эффективной  дозы  (1)  мы  называем  DNP-оценкой;  оценка  (2) была предложена в работе [3] для фиксированных планов.  Для оценки функции  ) (x F используется статистика Надарая-Ватсона вида:       rinirrniirirrr nhhU xKnhWhU xKnhx F1111) ( . Используемые  в  качестве  ядра  функции  ) (x Kr   и  ) (x Kd   являются  четными  и финитными  плотностями  распределения;  ширина  окна  просмотра  данных  r h   и  d h - сглаживающие  параметры,  неслучайны,  зависят  от  объема  выборки  n ,  сходятся  к  нулю, когда    n .  Оценки  (1),  (2),  (3)  являются  состоятельными  и  асимптотически нормальными.  При  некот орых  условиях  регулярности  (см. [3])  приведем  основные результаты.  Теорема 1. При    n  )) ( , 0 ( )) , ( ˆ (22 , 1    g N h h b x x nhdd r r    , где    2, 22, 2 2 ) , ( r r d d d r h a h a h h b   ,   ) ( 2) (2, 2 x fx farr  ,  ) ( 2) (32, 2 x fx fadd  , ) () 1 () ( 222 x fKgr  . Замечание:  dz z K z r r   ) (2 2  ,  dz z K z d d   ) (2 2  ,    dx x K K r r ) (2 2. Теорема 2. При    n  European Researcher, 2012, Vol.(20), № 5-1 474  )) ( , 0 ( )) , ( ˆ (2, 2    g N h h b x x nhdd r r    , где 2, 12, 1 ) , ( r r d d d r h a h a h h b   ,   ) () (2, 1  x fx f xarr  ,      ) (1) () (2 32, 1   x f x fx f xa d d . Теорема 3. При    n  )) ( , 0 ( ) ˆ (21 , 3    g N x x nhdr   , где     x gx fK xgr ) () () 1 () (22221  ,   1 0    x . В  (3)  присутствует  величина  ) , ( d r h h b ,  в  которую  входят  производные  пер вого  и второго порядка от неизвестной обратной функции  ) (1 t F . Для их оценки мы предлагаем следующие статистики:     nidr nhdd hn i FKnhc11) ( 1 ˆ и        nidr nhdd hn i FKnhc12 2) ( 1 ˆ, которые  при    n   сходятся  по  вероятности  к  ) ( ) (1   F и ) ( ) (1    F соответственно. Из теорем 1-3 следует, что предельное распределение оценки   , 2 ˆ x  такое же, как и у оценки   , 1 ˆ x ,  а  предельная  дисперсия  оценки   , 3 ˆ x   меньше,  чем  предельная  дисперсия оценок   , 1 ˆ x и   , 2 ˆ x , т.е. при больших выборках оценка   , 3 ˆ x  эффективнее оценок   , 1 ˆ x и   , 2 ˆ x .     Результаты моделирования.  Для умеренных объемов выборки было проведено компьютерное исследование оценок (1)-(3) для следующих модельных данных. Распределения  гипотетической  дозы  X   и  вводимой  дозы  U   моделировалось  как равномерное  на  интервале  ] 1 , 0 [ .  В  качестве  ядерной  функции  использовалось  ядро Епанечникова  вида  ) 1 ( ) 1 (43) (2    x I x x K .  Моделирование  производилось  для конечных выборок объемом  50  n ,  100  n ,  200  n . На рис. 1 представлены результаты моделирования оценок (1)-(3) для объема выборок 50  n .  На  рис.  2  представлены  результаты  моделирования  оценок  (1)-(3)  для  объема выборок  100  n .  На  рис. 3  представлены  результаты  моделирования  оценок  (1)-(3)  для объема выборок  200  n .  Замечание:  на  рис. 1-3  сплошной  линией  изображен  график  функции  ) (1 x F ,  где ) (x F -  функция  равномерного  распределения  на  интервале  ] 1 , 0 [ ;  цифрам  1,   2,  3 соответствуют графики оценок   , 1 ˆ x ,  , 2 ˆ x  и   , 3 ˆ x соответственно. European Researcher, 2012, Vol.(20), № 5-1 475  00,10,20,30,40,50,60,70,80,910 0,2 0,4 0,6 0,8 1123 Рис. 1. Результаты моделирования оценок (1)-(3) для объема выборок  50  n  00,10,20,30,40,50,60,70,80,910 0,2 0,4 0,6 0,8 1123 Рис. 2. Результаты моделирования оценок (1)-(3) для объема выборок  100  n  00,10,20,30,40,50,60,70,80,910 0,2 0,4 0,6 0,8 1123 Рис. 3. Результаты моделирования оценок (1)-(3) для объема выборок  200  n   European Researcher, 2012, Vol.(20), № 5-1 476  При  помощи  компьютерного  моделирования  показано,  что  оценка   , 3 ˆ x   дает  более удовлетворительную оценку эффективных доз на всем отрезке  ] 1 , 0 [ , чем оценки   , 1 ˆ x и   , 2 ˆ x , следовательно, теоретические результаты согласуются с практическими. Таким образом, при оценивании  эффективных  доз  в  модели  завиcимости  доза-эффект,  мы  рекомендуем использовать оценку   , 3 ˆ x . Предложенные статистики использовались для оценивания среднеэффективной дозы каптоприла в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для данных из источника [1], с. 228. Полученное значение равно 0.074 0.04  .  Примечания: 1. Криштопенко С.В., Тихов М.С., Попова Е.Б. Доза-эффект. Медицина. М. 2008. 288 с. 2. Dette H., Neumeyer N., Pilz K.F. A note on nonparametric estimation of the effective dose in quantal bioassay.  Journal of the American Statistical Association. V. 100. 2005. P. 503-510. 3.  Кочеганов  В.М.,  Тихов  М.С.  Оценивание  эффективных  доз  в  зависимости  доза-эффект // Обозрение Прикладной и Промышленной Математики. Т. 18, В.1. 2011. С. 85-86.    УДК 519.2  Оценивание и компьютерное моделирование эффективных доз в зависимости доза-эффект по случайным планам эксперимента   1 Михаил Семенович Тихов 2 Татьяна Сергеевна Бородина  1 ННГУ им. Н.И. Лобачевского, Россия 603950, г. Нижний Новгород, пр. Гагарина, д. 23 Доктор физико-математических наук, профессор E-mail: tikhovm@mail.ru  2 ННГУ им. Н.И. Лобачевского, Россия 603950, г. Нижний Новгород, пр. Гагарина, д. 23 Ассистент E-mail: zhts.260980@mail.ru   Аннотация.  В  этой  статье  для  модели  зависимости  доза-эффект  мы  предлагаем оценки  эффективной  дозы  для  случайных  планов  эксперимента,  которые  являются состоятельными  и  асимптотически  нормальными.  Мы  также  сравниваем  предлагаемые оценки с DNP-оценкой при помощи компьютерного моделирования. Ключевые  слова:  модель  зависимости  доза-эффект;  непараметрическая  оценка; оценка Надарая-Ватсона; эффективная доза.              

Estimation and Computer Simulation of the Effective Doses in the Dose-Effect Dependence Over Random Experiment Plans

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Directory of Open Access Journals