Editorial sobre los avances alcanzados en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la poliquistosis renal y otras enfermedades quísticas renales.Fil: Martin, Rodolfo Santiago. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Azurmendi, Pablo Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentin

Pablo J. Azurmendi

Rodolfo S. Martin

Martin, Rodolfo Santiago

Azurmendi, Pablo Javier

CONICET Digital

MEDICINA - Volumen 68 - Nº 5, 2008390 ISSN 0025-7680EDITORIAL MEDICINA (Buenos Aires) 2008; 68: 390-392Poliquistosis renal: todo ocurrió por un pelitoEn 1898, Zimmerman, en la época de los trabajos de un único autor, llamó la atención sobre algo quesus epígonos consolidaron: que todas las células, desde el alga verde Chlamydomonas y el gusanoCaenorhabditis elegans hasta las células humanas –y especialmente las renales– poseían un cilium nomóvil, que emergía enhiesto y solitario, en búsqueda de  alguna función desconocida (Fig. 1). Dado quedebieron transcurrir 63 años para verificar ese hallazgo por microscopía electrónica, Wheatly se pregun-ta recientemente, entre dudoso e irreverente, si Zimmerman no tuvo el mismo accidente que él con elmicroscopio convencional muchos años después: el de una burbuja del tamaño adecuado en el lugaradecuado del preparado histológico, que agregó algunas dioptrías extras para reconocer el cilium1.Los primeros investigadores en poliquistosis renal, si bien pudieron haber tenido noticias del cilium,no pensaron en buscar conexión alguna entre éste y la enfermedad. Quizá al principio primó un enfoquemolecular, con la esperanza de que el descubrimiento del gen llevaría a la identificación de la proteínainvolucrada, de ahí a la función deteriorada y –cui bono- al tratamiento de la enfermedad. Este era unenfoque evolucionado, muy distinto al de buscar y encontrar la proteína ignorando al gen; empresa estasí laboriosa, tanto que llevó a Leloir a acuñar el axioma general “que en los líquidos biológicos habíamuchas sustancias sin nombre y muchos nombres sin sustancia”. Este enfoque del gen a la proteínallevó entonces, en 1994 y 1996, al descubrimiento de dos genes, PDK1 y PKD2, con sus correspondien-tes proteínas deducidas, las policistinas 1 y 22,3.Paralelamente a esta línea molecular, otros investigadores se hicieron otra pregunta: ¿por qué unquiste, que es al fin un “pedacito” del túbulo renal, se vuelve una entidad autónoma, deja de absorberlíquido como un nefrón sabe hacerlo y pasa a secretarlo grotescamente, en una suerte de reptilización,atendiendo a la importancia del proceso secretorio en estos animales?4. Esta línea, que ciertamente nodesconocía el cilium ni los genes descriptos, concibió un modelo celular, el de cotransportadores decloro/sodio/potasio en la membrana basal y canales de cloro en la membrana luminal (Fig. 2), que seayudan mutuamente para crear un  flujo unidireccional de fluido hacia la luz del quiste y hacerlo crecerasí en forma exponencial5. Puede verse así en el panel derecho de la Fig. 2, que el ion cloro entra a lacélula a través del cotransportador  NKCC1 y sale de la célula a través de canales CFTR (cystic fibrosistransmembrane conductance regulator) y purinérgicos. Este transportecrea una diferencia de potencial eléctrico –lumen negativo– que atrae alion sodio por la vía paracelular y luego al agua. Este “mundo del revés”  –compárese con el panel de la izquierda– hace crecer al quiste, procesoque se manifiesta en forma precisa al medir el volumen renal por imáge-nes, herramienta que en la práctica clínica se ha convertido en un mar-cador de progresión en los largos años en que el clearance de creatininase mantiene normal.  Este enfoque tubular del problema llevó a otra sor-presa, típica de la fisiología sistémica, la de que las células del quisteFig 1. Microscopía electrónicade una neurona sensorialcon su cilium (flecha supe-rior), por encima del cuerpobasal (flecha inferior).(Cortesía de N. Katsanis, JohnHopkins University)mostraban un contenido de AMPc mayor que el de las  células tubularesno quísticas6. Y esto fue importante, ya que el AMPc es estimulado por lapresencia de vasopresina, cuyo receptor V2 está localizado en la mem-brana basolateral (Fig. 2), abriendo así el camino para el uso deinhibidores competitivos del receptor de vasopresina –como el OPC-31260 y la somatostatina– que han comenzado a usarse recientemente391EDITORIALESen ensayos clínicos de fase III7,8. Todo este proceso de secreción desenfrenada va acompañado tam-bién de  proliferación epitelial, que ayuda al quiste a crecer, mecanismo en parte dependiente de la víacelular mTOR, proteína blanco de la rapamicina, también ésta en uso en ensayos clínicos humanos9.Volvamos ahora al cilium; no se conocía su función en el año 1994, año del descubrimiento del genPKD1. Pero en ese año aparece la primera evidencia experimental de que el cilium tiene algo que vercon la enfermedad y que tiene una función: el ratón Tg737orpk , con una mutación en el gen Tg737, tienecomo resultado una poliquistosis renal10.  Luego viene una avalancha de eventos, que a través del genIFT88 de la Chlamydomonas lleva a asegurar que el defecto primario de aquel ratón era una incapaci-dad para armar las cilias primarias, que el nematodo Caenorhabditis elegans posee homólogos de lapolicistina 1 y 2 en sus cilias inmóviles y que ambas policistinas se encuentran alojadas en las ciliasrenales. ¿Qué hace el cilium de las células renales tubulares normales? Trafica información desde elcentriolo hasta su punta y esa punta actúa como un mecanosensor, ya que al ser “doblada”  por el fluidotubular, envía señales que regulan los pooles de calcio y AMPc intracelulares y mantienen quiescentesa sus células. Imaginemos ese escenario con un cilium mutado en algunas de sus estructuras y enten-deremos por qué esto puede llevar a la desdiferenciación, proliferación y apoptosis características de lapoliquistosis renal. En otras palabras, aunque el cilium parece morfológicamente normal en esta enfer-medad, falla en su capacidad de sensar estímulos mecánicos y químicos. A modo de cascada, otrascuatro enfermedades quísticas, que tienen proteínas mutadas en el cilium, han entrado a engrosar elcuadro de las ciliopatías, como la forma recesiva de la poliquistosis renal y las nefronoptisis, todas a laespera de clarificar sus mecanismos celulares y de un pronóstico mejor. Así y todo, y como es obvio enbiología, no todas las enfermedades quísticas tienen necesariamente un defecto en las proteínas ciliares;recientemente, en un estudio cooperativo en una familia argentina con poliquistosis hepática autonómi-ca dominante –y sin poliquistosis renal- comprobamos que la proteína mutada estaba localizada en uncomponente de la maquinaria de translocación en el retículo endoplásmico, lo que sugiere también laimportancia de proteínas no ciliares en la formación de quistes11.La poliquistosis renal autosómica dominante es la enfermedad renal genética más frecuente, consti-tuye aproximadamente 7% de los cerca de 25.000 pacientes en diálisis crónica en Argentina12, disminu-Fig. 2.– Mecanismos de transporte electrolítico en las células principales del túbulo colector cortical. A la iz-quierda el fenotipo normal. ENaC, canal epitelial de sodio; ROMK, canal de potasio de la medular externa;V2R, receptor tipo 2 de la vasopresina; VP, vasopresina; AC, adenilato ciclasa. A la derecha el fenotipo delquiste.  CFTR, canal regulador de conductancia (al cloro) de la fibrosis quística; NKCC2, cotransportador2Cl-Na+-K+. Adaptado de Grantham5.MEDICINA - Volumen 68 - Nº 5, 2008392ye la calidad de vida de numerosas familias y su tratamiento requiere alrededor de 80 millones de pesosanuales en nuestro país. Es de desear que, si bien será difícil atacar “de cuajo” un problema biológicotan fundamental, se pueda disminuir la velocidad de progresión de la enfermedad a ritmos que no re-quieran tratamientos sustitutivos renales.Entretanto, y como ocurre muchas veces en ciencia, se necesitaron unos pocos 100 años para quedistintas líneas de investigación se entrecruzaran y se reconocieran como partes de un nuevo orden. Yalo dijo J. Bronowski con belleza en uno de sus ensayos, ...“toda la ciencia es la búsqueda de la unidad enlas semejanzas escondidas”.Rodolfo S. Martin1, Pablo J. Azurmendi 2e-mail: rsmartin@mail.retina.ar1Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad Austral2Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Universidad de Buenos Aires1. Wheatley DN. Landmarks in the first hundred years ofprimary (9+0) cilium research. Cell Biol Int 2005; 29:333-9.2. The European Polycystic Kidney Disease Consortium.The polycystic kidney disease 1 gene encodes a 14 kbtranscript and lies within a duplicated region of chromo-some 16. Cell 1994; 77: 881-94.3. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T et al. PKD2, a gen forpolycystic kidney disease that encodes an integral mem-brane protein. Science 1996; 272:1339-42.4. Grantham JJ, Wallace DP. Return of the secretory kid-ney. Am J Physiol 2002; 282: F1-F9.5. Grantham JJ. Lillian Jean Kaplan International Prize foradvancement in the understanding of polycystic kidneydisease. Understanding polycystic kidney disease: a sys-tems biology approach. Kidney Int  2003; 64:1157-62.6. Belibi FA, Reif G, Wallace DP, et al. Cyclic AMP pro-motes growth and secretion in human polycystic kidneyepithelial cells. Kidney Int 2004; 66: 964-73.7. Gattone VH2, Wang X, Harris PC, Torres VE. Inhibitionof renal cystic disease development and progression bya vasopressin V2 receptor antagonist. Nat Med 2003;1323-26.8. Rugenetti P, Remuzzi A, Ondei P, et al. Safety and effi-cacy of long-acting somatostatin treatment in autosomalpolycystic kidney disease. Kidney Int  2005; 206-16.9. Tao Y, Kim J, Schrier RW, Edelstein CL. Rapamycinmarkedly slows disease progression in a rat model ofpolycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16:46-51.10. Moyer JH, Lee-Tischler MJ, Kwon H-Y, et al. Candidategene associated with a mutation causing recessive poly-cystic kidney disease in mice. Science 1994; 264:1329-33.11. Davila S, Furu L, Gharavi AG, et al. Mutations in SEC63cause autosomal dominant polycystic liver disease. NatGenet 2004; 36: 575-7.12. Instituto Nacional Central Unico Coordinador de Ablacióne Implante (INCUCAI). Sistema Nacional de Informaciónde Procuración y Transplante de la R. Argentina. En:http://sintra.incucai.gov.ar; Consultado el 4/8/08.- - - -Con los años, el pasado va aumentando de peso, y la gravedadde la existencia parece desfondarse hacia ese costado. Cuandouno ya ha abandonado la energía de los trabajos, el ardor de lapasión, la ilusión de otros proyectos, con frecuencia, queda habi-tando el presente, distraídamente, como un juego al que ya no sele prestara atención, porque el yo más profundo ha quedado an-clado en esos momentos cuando la vida resplandecía.Ernesto SábatoAntes del fin. Buenos Aires: Seix Barral, 1998, p 179

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Poliquistosis renal: todo ocurrió por un pelito

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