Modelling and multiobjective optimization for simulation of cyanobacterial metabolism

Abstract

The present thesis is devoted to the development of models and algorithms to improve metabolic simulations of cyanobacterial metabolism. Cyanobacteria are photosynthetic bacteria of great biotechnological interest to the development of sustainable bio-based manufacturing processes. For this purpose, it is fundamental to understand metabolic behaviour of these organisms, and constraint-based metabolic modelling techniques offer a platform for analysis and assessment of cell's metabolic functionality. Reliable simulations are needed to enhance the applicability of the results, and this is the main goal of this thesis. This dissertation has been structured in three parts. The first part is devoted to introduce needed fundamentals of the disciplines that are combined in this work: metabolic modelling, cyanobacterial metabolism and multi-objective optimisation. In the second part the reconstruction and update of metabolic models of two cyanobacterial strains is addressed. These models are then used to perform metabolic simulations with the application of the classic Flux Balance Analysis (FBA) methodology. The studies conducted in this part are useful to illustrate the uses and applications of metabolic simulations for the analysis of living organisms. And at the same time they serve to identify important limitations of classic simulation techniques based on mono-objective linear optimisation that motivate the search of new strategies. Finally, in the third part a novel approach is defined based on the application of multi-objective optimisation procedures to metabolic modelling. Main steps in the definition of multi-objective problem and the description of an optimisation algorithm that ensure the applicability of the obtained results, as well as the multi-criteria analysis of the solutions are covered. The resulting tool allows the definition of non-linear objective functions and constraints, as well as the analysis of multiple Pareto-optimal solutions. It avoids some of the main drawbacks of classic methodologies, leading to more flexible simulations and more realistic results. Overall this thesis contributes to the advance in the study of cyanobacterial metabolism by means of definition of models and strategies that improve plasticity and predictive capacities of metabolic simulations.La presente tesis está dedicada al desarrollo de modelos y algoritmos para mejorar las simulaciones metabólicas de cianobacterias. Las cianobacterias son bacterias fotosintéticas de gran interés biotecnológico para el desarrollo de bioprocesos productivos sostenibles. Para este propósito, es fundamental entender el comportamiento metabólico de estos organismos, y el modelado metabólico basado en restricciones ofrece una plataforma para el análisis y la evaluación de las funcionalidades metabólicas de las células. Se necesitan simulaciones fidedignas para aumentar la aplicabilidad de los resultados, y este es el objetivo principal de esta tesis. Esta disertación se ha estructurado en tres partes. La primera parte está dedicada a introducir los fundamentos necesarios de las disciplinas que se combinan en este trabajo: el modelado metabólico, el metabolismo de cianobacterias, y la optimización multiobjetivo. En la segunda parte, se encara la reconstrucción y la actualización de los modelos metabólicos de dos cepas de cianobacterias. Estos modelos se usan después para llevar a cabo simulaciones metabólicas con la aplicación de la metodología clásica Flux Balance Analysis (FBA). Los estudios realizados en esta parte son útiles para ilustrar los usos y aplicaciones de las simulaciones metabólicas para el análisis de los organismos vivos. Y al mismo tiempo sirven para identificar importantes limitaciones de las técnicas clásicas de simulación basadas en optimización lineal mono-objetivo que motivan la búsqueda de nuevas estrategias. Finalmente, en la tercera parte, se define una nueva aproximación basada en la aplicación al modelado metabólico de procedimientos de optimización multiobjetivo. Se cubren los principales pasos en la definición de un problema multiobjetivo y la descripción de un algoritmo de optimización que aseguren la aplicabilidad de los resultados obtenidos, así como el análisis multi-criterio de las soluciones. La herramienta resultante permite la definición de funciones objetivo y restricciones no lineales, así como el análisis de múltiples soluciones en el sentido de Pareto. Esta herramienta evita algunos de los principales inconvenientes de las metodologías clásicas, lo que lleva a obtener simulaciones más flexibles y resultados más realistas. En conjunto, esta tesis contribuye al avance en el estudio del metabolismo de cianobacterias por medio de la definición de modelos y estrategias que mejoran la plasticidad y las capacidades predictivas de las simulaciones metabólicas.La present tesi està dedicada al desenvolupament de models i algorismes per a millorar les simulacions metabòliques de cianobacteris. Els cianobacteris són bacteris fotosintètics de gran interés biotecnològic per al desenvolupament de bioprocessos productius sostenibles. Per a aquest propòsit, és fonamental entendre el comportament metabòlic d'aquests organismes, i el modelatge metabòlic basat en restriccions ofereix una plataforma per a l'anàlisi i l'avaluació de les funcionalitats metabòliques de les cèl·lules. Es necessiten simulacions fidedignes per a augmentar l'aplicabilitat dels resultats, i aquest és l'objectiu principal d'aquesta tesi. Aquesta dissertació s'ha estructurat en tres parts. La primera part està dedicada a introduir els fonaments necessaris de les disciplines que es combinen en aquest treball: el modelatge metabòlic, el metabolisme de cianobacteris i l'optimització multiobjectiu. En la segona part, s'adreça la reconstrucció i l'actualització dels models metabòlics de dos soques de cianobacteris. Aquests models s'empren després per a portar a terme simulacions metabòliques amb l'aplicació de la metodologia clàssica Flux Balance Analysis (FBA). Els estudis realitzats en aquesta part són útils per a il·lustrar els usos i aplicacions de les simulacions metabòliques per a l'anàlisi dels organismes vius. I al mateix temps serveixen per a identificar importants limitacions de les tècniques clàssiques de simulació basades en optimització lineal mono-objectiu que motiven la cerca de noves estratègies. Finalment, en la tercera part, es defineix una nova aproximació basada en l'aplicació al modelatge metabòlic de procediments d'optimització multiobjectiu. Es cobreixen els principals passos en la definició d'un problema multiobjectiu i la descripció d'un algorisme d'optimització que asseguren l'aplicabilitat dels resultats obtinguts, així com l'anàlisi multi-criteri de les solucions. La ferramenta resultant permet la definició de funcions objectiu i restriccions no lineals, així com l'anàlisi de múltiples solucions òptimes en el sentit de Pareto. Aquesta ferramenta evita alguns dels principals inconvenients de les metodologies clàssiques, el que porta a obtenir simulacions més flexibles i resultats més realistes. En conjunt, aquesta tesi contribueix a l'avanç en l'estudi del metabolisme de cianobacteris per mitjà de la definició de models i estratègies que milloren la plasticitat i les capacitats predictives de les simulacions metabòliques.Siurana Paula, M. (2017). Modelling and multiobjective optimization for simulation of cyanobacterial metabolism [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/9057