[ES] El cáncer de mama es el tipo de cáncer más diagnosticado
en mujeres y supone su segunda causa de mortalidad. Los
tumores de mama triple negativo (TNBC) son aquellos que
carecen de expresión para los tres marcadores empleados
en diagnóstico: los niveles de expresión de los receptores endocrinos para estrógeno (ER) y progesterona
(PgR) y la amplificación de HER2/Neu. Para este tipo tumoral no se dispone de tratamiento específico, por
lo que las pacientes presentan una baja tasa de supervivencia. El tratamiento actual se basa en el uso de
agentes quimioterapéuticos convencionales. Sin embargo, la resistencia a los fármacos supone un grave
perjuicio en los pacientes con TNBC.
La evasión de la apoptosis es una de las características principales del cáncer. Uno de los mecanismos que
permiten a la célula tumoral evadir la apoptosis es la alteración en la regulación de la familia de proteínas
BCL-2. De hecho, algunos inhibidores de esta familia de proteínas se encuentran actualmente en ensayos
clínicos para su uso en cáncer de mama. La molécula ABT-263, también conocida como navitoclax, es
capaz de inhibir la interacción entre proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas pertenecientes a esta
familia, induciendo muerte celular. No obstante, ya se ha demostrado que las células sometidas a
tratamientos continuos con esta droga desarrollan resistencias ligadas a la sobreexpresión de la proteína
Mcl-1, un miembro de la familia antiapoptótica con el que esta droga no interacciona. El sistema
CRISPR/Cas9 es una técnica de edición génica basada en la rotura de la doble cadena de DNA, mediada
por la nucleasa Cas9. La hipótesis de este trabajo sostiene que la edición génica de Mcl-1 permitirá la
sensibilización de las células resistentes a navitoclax. Para la liberación conjunta del sistema CRIPR/Cas9
y la droga navitoclax se utilizarán nanopartículas de sílice mesoporosas. Las propiedades de estas
nanopartículas explican su gran capacidad de carga y la posibilidad de ser dirigidas a los tejidos con interés
terapéutico, evitando la liberación prematura del cargo. Además, su gran estabilidad las hace
transportadores ideales para moléculas sensibles como el DNA.
Los principales objetivos de este trabajo son la evaluación de la biocompatibilidad y la internalización de
las nanopartículas de sílice, como vehículo para el sistema CRISPR/Cas9, en líneas tumorales de cáncer de
mama triple negativo.[EN] Breast cancer is the most diagnosed type of cancer in women
and its second cause of mortality. Triple negative breast
cancers (TNBC) lack the expression of the three markers used
in diagnosis: the levels of expression of the endocrine
receptors for estrogen (ER) and progesterone (PgR) and the
amplification of HER2 / Neu. For this tumor type, no specific
treatment is available, therefore, patients present a low survival rate. Current treatment is based on
conventional chemotherapeutic agents. However, drug resistance is a serious detriment in TNBC patients.
Evasion of apoptosis is one of the hallmarks of cancer. One of the mechanisms that allow the tumor cell
to evade apoptosis is the alteration in the regulation of the BCL-2 family of proteins. In fact, some
inhibitors for such family are at present in clinical trials for its use in breast cancer. The molecule ABT-263,
also known as navitoclax, can inhibit the interaction between the propapoptotic and antiapoptotic
proteins belonging to this family, inducing cell death. Nevertheless, it has been shown that cells under
frequent treatments with such drug develop resistances linked to the upregulation of Mcl-1 protein, one
of the antiapoptic members, unable to interact with the drug. CRISPR/Cas9 system is a genomic edition
technique based on DNA double-stranded breaks, mediated by Cas9 nuclease. The project hypothesis
supports that genomic edition of Mcl-1 protein will allow the sensitization of the navitoclax resistant cells.
For the combined release of both CRISPR/Cas9 system and navitoclax mesoporous silica nanoparticles
would be used. The properties of such nanoparticles explain their high loading capacity and the possibility
of being targeted to the tissues of therapeutic interest, while avoiding the premature cargo release.
Moreover, its high stability makes them an excellent carrier for soft molecules, such as DNA.
The main objectives of this project are the assessment of the biocompatibility and internalization of the
mesoporous silica nanoparticles, as CRISPR/Cas9 nanocarriers, in triple negative breast cancer.González Garrido, J. (2018). Internalización y toxicidad de nanopartículas de sílice como vehículo de CRISPR en líneas tumorales de cáncer de mama. http://hdl.handle.net/10251/108482TFG
