Catedra EndocrinologieWolfram syndrome is a rare autosomal recessive condition that predisposes to the development of type 1 diabetes mellitus (DM), and optic atrophy (OA). Other clinical features can include diabetes insipidus (DI) and deafnes (D). When these are present the condition is often reffered to as DIDMOAD. We describe a case of DIDMOAD to highlight the difficult clinical management of this rare condition.




Sindromul Wolfram este o patologie rară cu transmisie autosomal-recesivă, ce predispune la dezvoltarea diabetului zaharat şi atrofiei nervului optic. Diabetul insipid, precum şi surditatea neurosenzorială de asemenea pot fi componentele acestui sindrom. Prezenţa acestor maladii la acelaşi individ permite de a stabili diagnosticul de sindromul DIDMOAD. Prezentăm cazul clinic al unui pacient cu sindrom DIDMOAD, cu scop de a evidenţia dificultăţile managementului clinic

Alexa, Zinaida

Anestiadi, Zinaida

Chiriac, Adrian

Harea, Dumitru

Institutional Repository in Medical Sciences of Nicolae Testemitanu State University of Medicine and Pharmacy of the Republic of Moldova

 17213. UMPIERREZ G.E., LATIF K. A., MURPHY M. B., LAMBETH H. C., STENTZ F., BUSH A., KITABCHI A. E. Thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes: a longitudinal study. Diabetes Care, 2003, vol. 26, p. 1181-1185. 14. VUDU L. Afecţiunile autoimune ale glandei tiroide. Elaborare metodică, Chişinău, 2004. 15. WANG C., CRAPO L. M. The epidemiology of thyroid disease and implications for screening. Endocrinol metab Clin North Am, 1997, vol 26, p. 189-218. 16. ZIMMET P. The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? Diabetes & Metabolism, 2003, vol. 29., supplement 6, p. 6s9-6s18.    SINDROMUL WOLFRAM (DIDMOAD): ASPECTE CLINICE Adrian Chiriac, Zinaida Anestiadi, Zinaida Alexa, Dumitru Harea  Catedra Endocrinologie  Summary Wolfram syndrome: a clinical analysis Wolfram syndrome is a rare autosomal recessive condition that predisposes to the development of type 1 diabetes mellitus (DM), and optic atrophy (OA). Other clinical features can include diabetes insipidus (DI) and deafnes (D). When these are present the condition is often reffered to as DIDMOAD. We describe a case of DIDMOAD to highlight the difficult clinical management of this rare condition. Rezumat Sindromul Wolfram este o patologie rară cu transmisie autosomal-recesivă, ce predispune la dezvoltarea diabetului zaharat şi atrofiei nervului optic. Diabetul insipid, precum şi surditatea neurosenzorială de asemenea pot fi componentele acestui sindrom. Prezenţa acestor maladii la acelaşi individ permite de a stabili diagnosticul de sindromul DIDMOAD. Prezentăm cazul clinic al unui pacient cu sindrom DIDMOAD, cu scop de a evidenţia dificultăţile managementului clinic.   Întroducere Sindromul Wolfram este o maladie neurodegenerativă cu evoluţie progresivă, care este caracterizată prin prezenţa la acelaşi individ a diabetului zaharat juvenil, insulindependent, de geneză non-autoimună şi atrofiei nervului optic [1,2,5].  Pentru prima dată în 1938 D. J. Wolfram a descris patru cazuri de diabet zaharat şi atrofia nervului optic. Mai târziu au fost descrise şi alte manifestări clinice, din care cauză Sindromul Wolfram frecvent este atribuit sindromului DIDMOAD. Termenul de sindrom DIDMOAD reprezintă acronimul nozologiilor de bază: diabet insipid, diabet zaharat, atrofia nervului optic şi hipoacuzie (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness). Manifestările iniţiale ale acestui sindrom sunt tipice, dar nu întotdeauna permanente, astfel încât diabetul zaharat apare în mediu la vârsta de 6 ani, urmat de regulă de atrofia nervului optic la vârsta de 11 ani [2]. În decada a doua a vieţii la majoritatea pacienţilor se dezvoltă diabetul insipid şi hipoacuzia. Este posibilă asocierea mai puţin frecventă a altor dereglări neurologice şi endocrinologice, cum ar fi atonia vezicii urinare, ataxia, neuropatia periferică, hipogonadismul [2,4]. Este descrisă o incidenţă înaltă a depresiei şi comportamentului psihotic la aceşti pacienţi [3]. Moartea la aceşti pacienţi survine prematur, cel mai frecvent cauzată de afectarea centrilor respiratori, fiind ca urmare a atrofiei trunchiului cerebral.  Prevalenţa Sindromului Wolfram este estimată la 1/100000 în populaţia Americii de Nord şi 1/770000 în Marea Britanie [1, 5].  Originea genetică a sindromului Wolfram a fost descrisă pentru prima dată în 1998. Studiile familiale presupun că acest sindrom este o maladie genetic determinată, cu transmisie autosomal recesivă, cauzat de prezenţa mutaţiei în gena WFS 1, care este prezentă pe braţul scurt  173al cromosomului 4p16.1. Cercetările de ultimă oră presupun că baza tuturor modificărilor acestui sindrom este disfuncţia mitocondrială[2]. Scopul lucrării Cazul clinic prezintă interes prin faptul că relevă date despre o patologie endocrină rar întâlnită şi practic puţin cunoscută. Evoluţia progresivă şi stadială a maladiei crează dificultăţi de diagnostic.  Prezentare de caz clinic Copilul V., născut 29-III-2002, a fost internat în secţia Endocrinologie pediatrică a SCRC „Em.Coţaga” la 22-IV-2003, la vârsta de 1 an şi 1 lună. La internare prezenta plângeri la sete exagerată, poliurie până la 3 l/zi, apetit scăzut, capriciozitate. Datele din istoricul bolii: primele simptome de îmbolnăvire( sete majorată, poliurie cu urină „lipicioasă”) au fost remarcate cu 10 zile în urmă după suportarea unei infecţii respiratorii virale uşoare. Iniţial a fost internat la spitalul din localitate, unde pentru prima dată au fost depistate valori majorate ale glicemiei(17,0 mmol/l), fiind suspectat Diabet zaharat. Pentru investigaţii suplimentare şi tratament copilul este îndreptat şi se spitalizează în secţia specializată de Endocrinologie pediatrică. Date din antecedente: copil născut la termen, de la I sarcină cu m= 3950 g şi t= 54 cm. A fost alimentat la sân până la vârsta de 3 luni, apoi cu amestec pe bază de lapte de vaci, după care la copil apar primele simptome de alergie cutanată. În primul an s-a dezvoltat normal: adaugă suficient în pondere, ţine capul, şede şi merge la timp. Boli infecţioase n-a suportat. Starea generală la momentul spitalizării este gravă, copilul fiind neliniştit, nervos. Se evidenţiază semne de deshidratare minore ( limba şi tegumentele uscate, turgorul păstrat). Starea de nutriţie este bună. Pe pielea feţei se remarcă semne de diateză exudativă. Forma craniului este obişnuită, fontanelele- închise, membrele- fără deformaţii, coloana vertebrală- dreaptă, tonusul muscular bun. Modificări din partea organelor de simţ nu se observă ( urmăreşte obiectele în mişcare, aude sunetele). Respiraţia nazală este liberă. Auscultativ în plămâni murmur vezicular bilateral, fără raluri. Bătăile cordului sunt ritmice, clare cu FCC= 120/min. Abdomenul este moale, nedureros la palpare, ficatul proemină cu 1- 1,5 cm sub nivelul rebordului costal, este moale. Glanda tiroidă vizual şi palpator nu se apreciază mărită, clinic semne de disfuncţie lipsesc. Organele genitale externe de tip masculin, oformate corect, corespund vârstei. În baza datelor clinice şi a celor din istoricul bolii s-a presupus diagnosticul prezumptiv de Diabet zaharat tip 1 primar depistat, decompensat. Rezultatele investigaţiilor de laborator şi instrumentale:  Hemograma: Hb 124g/l; Er 3,8x1012/l; IC 0,97; L 6,7x109/l; nes 3%; seg 43%; eoz 1%; limf 48%; mon 5% VSH 4 mm/h.  Urograma: cantitatea 70 ml, incoloră, transparentă, densitatea 1007, reacţia acidă, proteina abs, glucoza pozitivă, epiteliu plat 0-1 în c/v, leucocite unice, eritrocite abs.  Analiza biochimică a sângelui: ALT 35 Un(N<41),  lipoproteine 33 Un(<40), colesterol 3,4(<4,8), Na 142 mmol/l(130-156), K 4,5 mmol/l(3,5-5,3), Ca 2,23 mcmol/l(2,2-2,57), P 1,58 mcmol/l(<1,95).  Profilul glicemic : 18.00 - 26,3 mmol/l( s-au administrat 3 Un insulină Actrapid s/c), 22.00 - 8,1 mmol/l, 03.00 - 5,1 mmol/l, 07.00 - 21,5 mmol/l, 10.30 - 24,2 mmol/l, 13.00 - 9,5 mmol/l, 18.00 - 11,2 mmol/l, 21.30 - 12,7 mmol/l, 03.00 - 12,2 mmol/l ( insulină Actrapid 8.00 - 3 Un, 13.00- 3 Un, 18.00 - 3 Un, 21.30 - 2 Un). Glucozuria în 24 ore 37 g. La a 6-a zi după spitalizare schema de tratament este suplimentată cu insulină Protofan 7Un/ 24 ore în asociere cu Ins Actrapid 8 Un/24 ore, glicemia fiind: 7.00- 6,0; 10.30- 11,9; 13.00- 8,7; 18.00- 12,7; 21.30- 13,3 mmol/l. ECG: aritmie sinusală, fcc = 120-150/min.AEC verticală.  Ultrasonografia organelor interne: ficatul puţin mărit în dimensiuni, ecostructura parenchimului omogenă. Semne de pancreatită reactivă. Sistemul colector al rinichiului stâng puţin dilatat, deformat.   174R-grafia craniului în proiecţie laterală: semne indirecte de hipertensiune intracraniană. Şaua turcească cu apertura deschisă, dorsul osteoporotic, conturul intern clar-net, dimensiuni 7,0x6,0 mm. Oftalmolog: PNO pal-roză, marginile nete, vasele şi retina cu aspect normal.  ORL: rinoscopia, orofaringoscopia, şi otoscopia fără schimbări. Neurolog: Sindrom asteno-vegetativ.  Alergolog: Diateză alergică. Bronşită obstructivă recidivantă. La pacient după administrarea insulinoterapiei a fost observată o tendinţă de normalizare a glicemiei, însă se menţinea setea exagerată şi poliuria până la 3-5l /zi, care a impus efectuarea testului Zimniţki, pentru a exclude altă geneză a sindromului poliuro-polidipsic:  Ora 06.00-09.00 09.00-12.00 12.00-15.00 15.00-18.00 18.00-21.00 21.00-0.00 0.00-03.00 03.00-06.00 Cantitatea (ml) 650 900 800 1200 350 400 200 600 Densitatea 1000 1000 1000 1000 1008 1007 1005 1002  În baza datelor obţinute (densitate relativă a urinei joasă şi diureză crescută) se suspectă prezenţa Diadetului insipid asociat cu Diabet zaharat, după care se iniţiază tratament de probă cu Adiuretin 1picătură i/nazal după care densitatea urinară a crescut până la 1025. Diagnosticul clinic: Diabet zaharat tip 1, forma gravă, decompensat. Diabet insipid. (Sindrom DIDMOAD incomplet). Diateză alergică. Bronşită obstructivă recidivantă. Sindrom asteno-vegetativ. La pacient este prezent diabetul zaharat asociat cu diabet insipid, din care cauză se suspectă prezenţa Sindromului DIDMOAD. Copilul se află la evidenţa de dispensar în secţia de Endocrinologie şi este investigat anual, în plan de depistare a altor componente ale acestui sindrom (atrofia nervului optic, hipoacuzie etc.). Până în anul 2004 copilul a fost spitalizat de 4 ori în legătură cu decompensarea Diabetului zaharat pe fon de hipoglicemii frecvente. Din anul 2004 primeşte tratament cu insulină Protofan şi Novo Rapid după schema intensivă cu doza sumară de până la 19 Un/zi cu stabilirea glicemiei între 5,7-13,9 mmol/l  şi HbA1c între 10,9-11,5%. După corecţia dozei de adiuretin până la 3 picături/zi diureza s-a micşorat până la 1200-1400 ml/zi cu  densitatea în limitele 1008-1033. Discuţii Sindromul DIDMOAD este o patologie foarte rar întâlnită, din care cauză în literatură se întâlnesc descrieri răzleţe numai a unor componente ale acestuia. Cele mai vaste descrieri clinice aparţin savanţilor Dr. Timothy Barrett (The Children's Hospital, Birmingham, UK) şi Dr. Brendan Kinsley (Joslin Diabetes Center, Harvard, Boston). Centrle medicale ale acestor savanţi sunt preocupate de studierea aspectelor patogenice, clinice şi de evoluţie a sindromului DIDMOAD. Necătând la faptul că în componenţa acestui sindrom sunt prezente mai multe maladii, componentele de bază sunt considerate diabetul zaharat asociat cu atrofia nervului optic. Debutul maladiilor  precum şi expresivitatea clinică a lor depinde de vârsta pacientului şi de durata maladiei.  Dr. B. Kinsley a observat aceleaşi stadii evolutive ale DIDMOAD sindromului, ca şi T. Barrett, şi în baza observaţiilor sale menţionează că diabetul zaharat se poate dezvolta la vârsta de la 1 până la 26 ani (în mediu la vârsta de 8,2 ani), fiind prima manifestare în 84% cazuri investigate. Diabetul zaharat nu este de geneză autoimună şi diferă de diabetul clasic juvenil. Nu se cunosc precis cauzele insuficienţei de insulină, însă se presupune afectarea sistemului nervos central (în special a centrilor hipotalamici ce controlează homeostazia glucozei), deoarece toate celelate componente se dezvoltă pe o bază neurologică alterată. În cadrul sindromului DIDMOAD diabetul zaharat este mai puţin agresiv, şi mai rar conduce la apariţia complicaţiilor microvasculare[4].  175Atrofia nervului optic a fost depistată la vârsta medie de 13,1 ani, însă la unii pacienţi aceasta a fost prima manifestare a bolii.  Hipoacuzia a apărut  la vârsta medie de 14,6 ani, iar diabetul insipid prezent la 51% dintre pacienţi a debutat la 15 ani. Dilatarea neurogenă a vezicii urinare a fost semnalată în 54% cazuri şi s-a determinat la vârsta de 17,4 ani. Decesul pacienţilor cu DIDMOAD sindrom a survenit în medie la 28 ani. La majoritatea pacienţilor sindromul DIDMOAD se dezvoltă în ordinea descrisă mai sus, însă în literatură sunt descrise cazuri, cu abateri de la evoluţia cronologică specifică. Savanţii din Rusia [5] au dat publicităţii câteva cazuri clinice ale pacienţilor cu DIDMOAD, la care a fost efectuată analiaza apariţiei semnelor clinice după circa 10 ani de la debutul maladiei, cu apariţia primară a diabetului insipid după o infecţie virală, apoi atrofiei nervului optic asociat cu hipoacuzie şi după 7 ani a diabetului zaharat. Apariţia componentelor de bază a sindromului descris nu se includ în stadiile cronologice propuse de T. Barrett, astfel savanţii ruşi presupun că factorii exogeni ar putea provoca modificarea ordinii de apariţie a semnelor clinice, fenomen descris şi în cazul nostru.   Astfel şi în cazul descris de noi presupunem la copil un debut al DIDMOAD sindromului, din care cauză pacientul este la evidenţa de dispensar şi anual este supus investigaţiilor paraclinice şi consultaţiilor specialiştilor (oftalmolog, ORL, neurolog) pentru depistarea timpurie a altor componente ale maladiei. Concluzii 1. Sindromul DIDMOAD este o patologie de geneză neurodegenerativă progresivă, cu manifestări clinice diverse care conduce la o moarte prematură. 2. Stadiile cronologice de apariţie a componentelor de bază nu întotdeauna sunt respectate şi probabil sunt influienţate de prezenţa factorilor exogeni. 3. Asocierea a două maladii, care fac parte din sindrom, trebuie să impuie medicul practic la acţiuni ce ţin de examinare în dinamică a pacienţilor şi depistare activă a altor părţi componente ale DIDMOAD sindromului. Bibliografie. 1. Barrett T., Bundey S., Macleod A. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995,  346, p. 1458-1463 2. EllerP.,  Foger B.,  Gander R.,  Sauper T.,  Lechleither M.,  Finkenstendt G.,  Patsch J. Wolfram Syndrome: a clinical and molecular genetic analysis. J Med Genet, 2001, vol. 38, p. 37. 3. Swift R.G., Sadler D. B., Swift M. Psychiatric findings in Wolfram syndrome homozygotes. Lancet 1990, 336, p. 667-669. 4. Wake D., Jadhav V., Whittome L., Campbell I.  Wolfram syndrome: DIDMOAD. The British Journal of Diabetes and Vascular Disease, 2005, vol. 5, issue 4, p.236-237. 5. Дедов И., Кураева Т., Ремизов О., Петеркова В., Носиков В., Щербачева Л. Генетика сахарного диабета у детей и подростков. Пособие для врачей. Москва 2003    

Wolfram syndrome: a clinical analysis

http://repository.usmf.md/./bitstream/20.500.12710/1735/1/Sindromul_Wolfram_DIDMOAD_aspecte_clinice.pdf

Wolfram syndrome: a clinical analysis

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Institutional Repository in Medical Sciences of Nicolae Testemitanu State University of Medicine and Pharmacy of the Republic of Moldova