Catedra Obstetrică Ginecologie FECMF USMF „Nicolae Testemiţanu”Thrombophilia includes all conditions associated with increased susceptibility to
thrombosis (both arterial and venous). During pregnancy a number of hereditary thrombophilia
causes recurrent pregnancy loss: antithrombin III deficiency, deficiency of protein C and S,
mutation of factor V Leiden, and gene mutations G20210A and МТНFR C677T
(Hyperhomocysteinemia).







Trombofilia include totalitatea afecţiunilor asociate cu o susceptibilitate crescută la
tromboze (atât arteriale, cât si venoase). În timpul sarcinii un șir de trombofilii ereditare
condiționează pierderile recurente de sarcină : deficitul antitrombinei III, deficitul proteinei C,
deficitul proteinei S, mutația factorului V Leiden şi mutaţia G20210A, mutația genei МТНFR
C677T (Hiperhomocisteinemia)

Drogan, Mariana

Sagaidac, Irina

Institutional Repository in Medical Sciences of Nicolae Testemitanu State University of Medicine and Pharmacy of the Republic of Moldova

643. Halme J, Hammond MG, Hulka JF, Raj SG,Talbert LM. Retrograde menstruation in healthywomen and in women with endometriosis. Obstet Gynecol 1984; 64: 151–4.4. Husby GK, Haugen RS, Moen MH. Diagnostic delay in women with pain and endometriosis.Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82: 649–53.5. Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenic implications of the anatomicdistribution. Obstet Gynecol 1986;67:335.6. Koninckx PR, Meuleman C, Demeyere S, Lesaffre E, Cornillie FJ. Suggestive evidence thatpelvic endometriosis is a progressive disease, whereas deeply infiltrating endometriosis isassociated with pelvic pain. Fertil Steril 1991; 55: 759–65.7. Liu DTY, Hitchcock A. Endometriosis: its association with retrograde menstruation,dysmenorrhoea and tubal pathology. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 859–62.8. Marcoux S, Maheux R, Berube S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal ormild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997;337:217–22.9. Mettler L, Schollmeyer T, Lehmann-Willenbrock E, Schuppler U, Schmutzler A, Shukla D,et al. Accuracy of laparoscopic diagnosis of endometriosis. JSLS 2003;7:15-8.10. Rock JA, Markham SM. Extrapelvic endometriosis. In:Wilson EA,ed. Endometriosis. NewYork: Alan R Liss, 1987: 185.11. Sampson JA. The development of the implantation theory for the origin of peritonealendometriosis. Am J Obstet Gynecol1940; 40: 549–57.12. Schattman GL.Treatment of chronic pelvic pain in patients with endometriosis. Hum Reprod2002; 17: 1128–9.TROMBOFILIILE EREDITARE - CAUZE ALE PIERDERILOR RECURENTE DESARCINĂIrina Sagaidac, Mariana DroganCatedra Obstetrică Ginecologie FECMF USMF „Nicolae Testemiţanu”SummaryHereditary thrombophilia as cause of recurrent pregnancy lossThrombophilia includes all conditions associated with increased susceptibility tothrombosis (both arterial and venous). During pregnancy a number of hereditary thrombophiliacauses recurrent pregnancy loss: antithrombin III deficiency, deficiency of protein C and S,mutation of factor V Leiden, and gene mutations G20210A and МТНFR C677T(Hyperhomocysteinemia).RezumatTrombofilia include totalitatea afecţiunilor asociate cu o susceptibilitate crescută latromboze (atât arteriale, cât si venoase). În timpul sarcinii un șir de trombofilii  ereditarecondiționează pierderile recurente de sarcină : deficitul antitrombinei III, deficitul proteinei C,deficitul proteinei S, mutația factorului V Leiden şi mutaţia G20210A, mutația genei  МТНFRC677T (Hiperhomocisteinemia).Trombofilia include totalitatea maladiilor cu o susceptibilitate crescută la tromboze. Eapoate fi primară (ereditară) sau secundară (dobândită). Statusul hipercoagulant din trombofilieeste consecinţa unui dezechilibru între factorii stimulatori şi inhibitori ai hemostazei şifibrinolizei [63,68,69]. Manifestările clinice acestei patologii sunt în strictă dependență cu vîrsta,sexul, factorii mediului ambiant etc.  Totodată, ele pot apărea în anumite circumstanțe legate desarcină, naștere, intervenții chirurgicale, tumori, administrare de preparate hormonale etc.În obstetrică trombofiliile reprezină una dintre cauzele de bază ale pierderilorreproductive sau a stărilor patologice ale fătului. Așa trombofilii ca hiperhomocisteinemia sau65stările homozigotice МТНFR condiționează și dezvoltarea unor malformații congenitale alecordului, sistemului renal, sistemului nervos central etc.În timpul sarcinii un șir de trombofilii de origine ereditară condiționează pirderilerecurente de sarcină : deficitul antitrombinei III, deficitul proteinei C, deficitul proteinei S,mutația factorului V Leiden şi mutaţia G20210A, mutația genei  МТНFR C677T(Hiperhomocisteinemia).Pentru depistarea formelor ereditare de trombofilii este indicat examenul genetic specialîn cazurile de:· Patern al trombemboliilor  pînă la vîrsta de 40 ani a membrilor familiei;· Cazuri de tromboze arteriale sau venoase pînă la vîrsta de 40 ani;· Tromboze recidivante;· Complicații tromboembolice în timpul sarcinii, nașterii sau administrării de contraceptiveorale;· Pierderi de sarcină, mortinatalități, decolări de placentă;· Debut precoce a hipertensiunii induse de sarcină, preeclampsia, HELLP-sindrom;Deficitul antitrombinei IIIAntitrombina III reprezintă un anticoagulant natural, ponderea căruia în activitatea deanticoagulare a plasmei este de 75%. Pe de altă parte, antitrombina III este o glicoproteină cumasa moleculară 58200 cu concentrația plasmatică de 125-150 mg/ml. Acest anticoagulant esteformat din 432 aminoacizi. Mecanismul lui de acțiune este bazat pe blocajul protrombinazei,inactivînd factorii ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, calecreina și trombina. În prezența heparineiactivitatea antitrombinei III sporește de circa 2000 ori. Deficitul de antitrombina III se transmiteereditar de tipul autosom-dominant. Heterozigișii reprezintă majoritatea purtătorilor aceasteipatologii, iar  homozigoții  decedează foarte timpuriu din cauza complicațiilor trombembolice. Înpresent sunt descries circa 80 mutații, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Dinpunct de vedere epidemiologic frecvența trombofiliei date variază la diverse grupuri etnice.Astfel, frevența dificitului antitrombinei III la populația de tip european este de 1:2000-1:5000,pînă la 0,3%  în populație. La pacienții cu complicații tromboembolice frevența deficituluiantitrombinei III este de 3-8 %.  Sunt determinate 2 tipuri de deficit ereditar al antitrombinei III :1. Tip I  — micșorarea sintezei  antitrombinei III ca rezultat al mutațiilor genetice;2. Tip II  — diminuarea funcționalității antitrombinei III pe fondalul unei sinteze normale;Deficitul ereditar al anticoagulantului III se manifestă prin:Tromboze ale venelor profunde ale membrelor inferioare, tromboze ileofemurale (trombozelearteriale nu sunt caracteristice pentru această patologie);· Pierderi recurente de sarcină;· Moarte antenatală a fătului;· Complicații trombotice în urma administrării contraceptivelor orale;Funcționalitatea antitrombinei III este determinată după capacitatea unei probe preluatede plasmă de a inhiba o anumită cantitate de trombină sau factor Ха, care a fost adăugat înprezența sau lipsa heparinei. La o activitate scăzută a antitrombinei III testele de coagulare nuprezintă modificări, indicatorii testelor fibrinolizei și cele hemoragice, cît și agregareatrombocitelor sunt în limitele parametrilor normali. La administrarea heparinoterapiei nu esteînregistrată creșterea obișnuită a TTPA.La pacientele sănătoase nivelul antitrombinei este de 85-110%. În sarcina fiziologicănivelul antitrombinei scade puțin, alcătuind 75-100%. Deoarece  nivelul de jos al concentrațieiantitrombinei este foarte labil, este necesar de a lua în considerație și situația clinică. Dacănivelul anticoagulantului scade cu 30%, sporește riscul de deces din cauza trombozelor acute.Tratamentul deficitului antitrombinei III este bazat pe administrarea preparatelorantitrombotice. Cu acest scop este utilizată plasma proaspăt congelată (ca sursă de antitrombinăIII), heparine cu masa moleculară mică. Dacă nivelul antitrombinei III este scăzut, nu se va66administra heparina, deoarece sunt posibile trombozele induse și rezistența la heparină. Însarcină se administrează heparine cu masa moleculară mică, iar dozarea lor se efectuiază strictindividual. Perioadele critice în sarcină sunt trimestrele II și III, cînd are loc o scădere fiziologicăa nivelului de antitrombină.Deficitul proteinei CProteina C  este un anticoagulant natural, o glicoproteină dependentă de vitamina K, carese sintetizează în ficat într-o formă neactivă. În formă activă proteina C este o protează serinică,funcția căreia constă în inactivarea factorilor Vа și VIIIа, care sunt reglatori importanți anivelului trombinei la suprafața endoteliului. Proteina C activată proteolitic inactivează factoriiVа și VIIIа în prezența proteinei S, fosfolipidei de pe suprafața endoteliului și calciului, inhibîndactivarea trombinei. Proteina C este activată de trombină; rata de activare este accelerată prinformarea unui complex între trombină şi trombomodulinul celulei endoteliale. Proteina Cactivată degradează factorii V şi VIII printr-un clivaj proteolitic selectiv, conducând la reducereaactivităţii procoagulante a plasmei.Deficitul dobândit de proteina C apare la pacienţii cu afecţiuni hepatice, coagulareintravasculară diseminată (CID), diabet insulino-dependent, hipertensiune arterială esenţială,siclemie, procese maligne şi în cursul terapiei cu anticoagulante orale sau L-asparaginază.La pacientele sănătoase nivelul proteinei C este de 65-145%. În timpul sarcinii el atinge70-150%, crescînd și mai mult în perioada postnatală.Mutațiile genetice determină deficitul congenital al proteinei C. În prezent sun descrise circa 150mutații ale genei proteinei C, care este dislocată pe cromozomul 2. Frecvent deficitul proteinei Cse asociază cu mutația factorului V. Deficitul proteinei C se înregistrează mai frecvent decîtdeficitul antitrombinei III. Astfel, această patologie poate fi determinată la circa 10 % dintrepacientele cu tromboze și tromboembolii. Deficitul proteinei C se transmite după tipul autosom –dominant. La purtătorii heterozigoți nivelul proteinei alcătuiește 30-60% de la nivelul normal, iarpurtătorii homozigoți nu dispun de proteina C și decedează intrauterin sau în perioada neonatalăprecoce.Deficitul ereditar al proteinei C poate fi de 2 tipuri:1. Tip I  — micșorarea nivelului proteinei С;2. Tip II  — micșorarea activității ei ;Deficitul proteinei C clinic se poate manifesta prin:· Avorturi habituale, mortinatalitate, pierderi reproductive (pînă la  27,9%);· Tromboze venoase și trombembolii de orice localizare la vîrsta 20-30 ani;· Necroze cutanate, în special la tratamentul cu anticoagulante;· Tromboze, care apar la administrarea de contraceptive hormonale;Deficitul proteinei SProteina S reprezintă un cofactor neenzimatic al proteinei C  cu un rol important îninactivarea factorilor Vа și VIIIа. Totodată are o activitate anticoagulantă independent deproteina C.Proteina S, ca și proteina C, este strict dependentă de vitamina K și se sintetizează înficat.  În  sistemul  circulator  sanguin  aceasta  este  prezentă în  2  forme  -  proteina  S  liberă șiconjugată cu С4-complement (circa 60-70%). S. Totodată numai forma liberă a proteinei Sreprezintă cofactorul proteinei activate C.În plasmă nivelul de proteină S este de 80-120%. În timpul sarcinii nivelul proteinei Catît liber cît și conjugat este micșorat și alcătuiește circa 60-80%, fiind cantitativ și mai mic înperioada postoperatorie. Deficitul proteinei S se transmite ereditar autosom-dominant. În prezentsunt identificate circa 70 mutații ale genei proteinei C, care este dislocată pe cromozomul 3.Purtătorii deficitului proteinei S sunt heterozigoți, iar cei homozigoți se întîlnesc foarte rar.Sunt cunoscute 2 tipuri de deficit ereditar al proteinei S:671. Tip I  — micșorarea nivelului proteinei libere S și nivelul normal al proteinei conjugate cuC4- complement;2. Tip II  — micșorarea nivelului  ambelor forme de proteina S;     Pierderile reproductive în cadrul acestei patologii alcătuiesc circa 16,5%. Moartea antinatalăse înregistrează mai frecvent decît avorturile în termen precoce de sarcină.Mutația factorului V Leiden şi mutaţia G20210AFactorul V Leiden şi mutaţia G20210A a protrombinei sunt responsabile pentru mai multde jumătate din cazurile de trombofilie ereditară. Aceste mutaţii sunt relativ recent descrise (din1994) şi au la baza substituţii nucleotidice unice, care pot fi detectate în prezent prin tehnicimoleculare.Factorul  V  Leiden  constituie  o  varianta  anormala  a  factorului  V  ce  devine  rezistent  laacţiunea proteinei C activate (APC). Este generat de o mutaţie punctiforma a genei de pecromozomul 1q23 care codifica sinteza factorului V, prin substituţia guaninei (G) cu adenina (A)in poziţia 1691. Factorul V astfel modificat este denumit factor Leiden (după numele unui oraşdin Olanda), alterarea constând in modificarea situsului de legare a APC. Ca urmare a acesteimutaţii, factorul V Leiden este inactivat de 10 ori mai lent decât cel normal şi persistă mai multtimp in circulaţie, cea ce conduce la o generare crescută de trombină şi astfel, lahipercoagulabilitate. Analizele genetice au indicat faptul că această mutaţie este responsabilă de85-90% din cazurile de rezistenţă la APC. Mutaţia este transmisă autosomal co-dominant şi esteprezentă la aproximativ 3-7% din populaţia caucaziană, fiind astfel cea mai frecventă cauză detrombofilie ereditară.Riscul creste exponenţial la persoanele care asociază şi alţi factori de risc trombotic, cumar fi: coexistenţa altor defecte genetice (deficit de proteina C, S, antitrombina III, mutaţia geneiprotrombinei, mutaţia genei care codifica metilentetrahidrofolat reductaza -MTHFR- şi seasociază hiperhomocisteinemiei), consumul de anticoncepţionale orale, sarcina.Astfel, tromboza venoasa profundă si tromboza sinusurilor cerebrale apar mai frecvent lapacientele care iau anticoncepţionale orale, gravide sau aflate în perioada postpartum.In ceea ce priveşte complicaţiile sarcinii, prezenţa factorului V Leiden, ca şi cea amutaţiilor genelor protrombinei şi MTHFR, se asociază cu un risc crescut de pierderi recurentede  sarcină,  în  special  în  trimestrele  II  şi  III.  25-50%  dintre  pacientele  cu  decolare  de  placentăsunt purtătoare ale genei de pe cromozomul 1q23 care codifica sinteza factorului V. Persoanelecare solicita testarea şi cele care obţin un rezultat pozitiv trebuie informate in legătura cuimplicaţiile diagnosticului şi cu semnele sau simptomele care necesită intervenţie medicala deurgență.Mutația genei protrombinei G20210AMutația genei protrombinei G20210A este determinată de substituirea nucleotideiguanină cu nucleotida adenină în poziția 20210. În această mutație genică se înregistreazăsporirea nivelului de protrombină, care poate depăși de 2-3 ori valorile normale.Protrombina sau factorul II sub acțiunea factorilor X și  Ха se modifică într-o formăactivă, care activează sinteza fibrinei din fibrinogen. Printre trombofiliile ereditare frecvențamutației genei protrombinei este de 10-15%, dar, totodată, este și de 1-9% printre mutațiile fărătrombofilie. Frecvența acestei patologii printre pacientele cu tromboze adînci este de 6-7%.Pentru acest tip de mutație, ca și pentru alte tipuri de trombofilii ereditare, suntcaracteristice tromboze venoase cu diversă localizare, riscul cărora sporește odată cu sarcina.În cazul dezvoltării trombozelor,  mutația G20210A se întîlnește frecvent în asociere cumutația Leiden. Asocierea acestor mutații se manifestă clinic la o vîrstă de 20-25 ani princomplicațiile trombembolice din timpul sarcinii și nașterii.Diagnosticul mutației genei protrombinei se stabilește prin metoda PCR. Conduitasarcinii și tratamentul acestei patologii sunt similare ca și în cazul pacientelor cu mutațiafactorilor V.68Mutația genei  МТНFR C677T (Hiperhomocisteinemia)Hiperhomocisteinemia reprezintă un proces polifactorial cu implicarea atît mecanizmelorgenetice, cît și a celor negenetice. Cauzele hiperhomocisteinemiei pot fi dobîndite și congenitale,care, la rîndul lor, sunt determinate de deficitul de fermenți și transport.Sunt descrise 2 varietăți a genei MTHFR. Mai bine studiată este mutația C677T, în carenucleotida citozinei este substituită cu cea a timidinei. În această mutație genetic se măreșteconsiderabil nivelul homocisteinei în singe.O altă variantă de polimorfism al genei MTHFR este determinată de substituțianucleotidei adenină (A) cu cea de citozină (C) în poziția 1298. Această mutație nu estecondiționată de creșterea nivelului de homocisteină în sînge. Totodată la combinareaheterozigocității genelor allele 677T și 1298C are loc atît micșorarea activității fermenților, cît șisporirea concentrației homocisteinei în plasmă și micșorarea nivelului folaților, similarheterozigocității 677T.Fermentul МТНFR (metilentetrahidrofolatreductaza) este donatorul grupului metil,necesar pentru transformarea homocisteinei în metionină în prezența cofactorilor ca piridoxina șiciancobalamina și care are rol de substrat al acidului folic. Concentrația homocisteinei în plasmăeste de 5-16, iar sporirea ei pină la 100 mcmol/l condiționează apariția homocisteinuriei.Alimentarea insuficientă cu alimente care conțin piridoxina, ciancobalamina și acid folicinduce hiperhomocisteinemia nu numai la purtătorii homozigoți, dar și la persoanele fără mutațiiale genei МТНFR.Hiperhomocisteinemia și defectele de dezvoltare ale sistemului nervos central suntdetaliat studiate. Este bine cunoscută si argumentarea administrării de acid folic la debutulsarcinii. Hiperhomocisteinemia reprezintă și una din cauzele patologiei obstetricale ca pierderilede sarcină, hipertensiunea indusă de sarcină, decolarea de placentă, retardul fetal. Totodată I.Маrtinelli et al. (2000) nu au depistat tangențe între moarte antenatală a fătului șihiperhomocisteinemie.  Ei consideră, că hiperhomocisteinemia induce alterarea endometrului carezultat al dereglării reacțiilor de oxidare, sporirea nivelului radicalilor liberi și micșorareanivelului de oxid de azot din contul activării sau inhibării factorilor de coagulare.  În tratamentulpatologiilor asociate sau determinate de hiperhomocisteinemie este necesar de inclus preparatecu conținut de piridoxina, ciancobalamina și acid folic.Bibliografie1. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease.A clinical perspective // Ann. Intern. Med. — 1997. — V. 127. — P. 895.2. Martinelli, I. The risk of venous thromboembolism in family members with mutations in thegenes of factor V or prothrombin or both / I. Martinelli, P. Bucciarelli, M. Margaglione et al.// Br J Haematol. 2000. - Vol. 111, N 4. - P. 1223-1229.3. Verspyck E.,  Marpeau L. Thrombophilias and vascular placental  pathology. A survey of theliterature // Rev. Med. Int. — 2005. — V. 26 (2). — P. 103—108.4. Макацария А.Д., Бицадзе В.О.Тромбофилии и противотромботическая терапия вакушерской практике. М.: Триада Х, 2003 – 904с.5. Насонов Е. Антифосфолипидный синдром.- М.:Литтерра, 2004. – 440с.

Hereditary thrombophilia as cause of recurrent pregnancy loss

http://repository.usmf.md/./bitstream/20.500.12710/4645/1/TROMBOFILIILE_EREDITARE_CAUZE_ALE_PIERDERILOR_RECURENTE_DE.pdf

Hereditary thrombophilia as cause of recurrent pregnancy loss

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Institutional Repository in Medical Sciences of Nicolae Testemitanu State University of Medicine and Pharmacy of the Republic of Moldova