La ora actuală este sugerată sau dovedită importanţa a numeroase substanţe (hormoni, enzime, molecule
active biologic, markeri ai injuriei miocardice, ai afectării funcţiei cardiace etc.) pentru evoluţia clinică şi managementul
afecţiunilor. Prezenta lucrare face referire la biomarkeri noi, cu accent pe moleculele potenţial
utile pentru care există nişte date privind rolul clinic

Carauş, Alexandru

Marina, Angela

Negru-Cemortan, Rodica

Romanian

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science

49CORIN-UL, PEPTIDUL NATRIURETIC ATRIAL ŞI HIPERTENSIUNEAAngela Marina, medic cardiolog, cerc. şt. stagiar, Rodica Negru-Cemortan, medic cardiolog, cerc. şt. stagiar, Carauş Alexandru, dr. hab. în medicină, şef laborator Institutul de Cardiologie, Laboratorul de hipertensiune arterială Introducere. Menţinerea tensiunii arteriale normale este esenţială pentru o viaţă sănătoasă, dar se pare că acest lucru nu este o sarcină uşoară pentru  realizare. Aproape 30%  dintre adulţii din întrea-ga lume dezvoltă hipertensiune [1], o boală care creşte  riscul de accident vascular cerebral, infarct miocardic şi insufi cienţă renală. Din aceste raţiuni, recunoaşterea precoce, nuanţarea adecvată a atitudinii vis-à-vis de pacient rămân deziderate de actualitate. Implicaţiile pentru practică nu sunt însă tocmai uşoare, pentru că se ridică problema stabilirii unei baterii de teste capabile să defi nească în mod adecvat categoriile cu risc, să asigure un diagnostic precoce şi recunoaşterea în condiţii de urgenţă, să posede valoare prognostică, să permită  ameliorarea strategiei terapeutice sau chiar dezvoltarea unor direcţii noi de tratament.Aprofundarea fi ziopatologiei aduce în discuţie intervenţia complexă, alături de  mecanismele hemodinamice clasice, a factorilor genetici, a modifi cărilor neuroumorale, biochimice şi a infl ama-ţiei. La ora actuală este sugerată sau dovedită  importanţa a numeroase substanţe (hormoni, enzime, molecule active biologic,  markeri ai injuriei miocardice, ai afectării funcţiei cardiace etc.) pentru evoluţia   clinică şi managementul afecţiunilor. Termenul utilizat în mod generic pentru aceste cate-gorii de molecule este de biomarker.Prezenta lucrare va face referire la biomarkeri noi, cu accent pe moleculele  potenţial utile pen-tru care există nişte date privind rolul clinic.Cauzele care stau la baza hipertensiunii arteriale sunt complexe şi pot implica mai  mulţi factori, inclusiv volumul de sânge, răspunsul vascular, reglarea neuroumorală, variaţiile genetice. Fundamen-tal, cu toate acestea, boala refl ectă eşecul  organismului de răspuns  adecvat, de  reglare a echilibrului hidro-salin şi fl uidelor  corpului [2, 3]. În mod constant, cele mai multe mutaţii genetice sau variante asociate cu hipertensiunea arterială au fost găsite în genele implicate, cum ar fi   canalele epiteliale de sodiu, sodiu/potasiu transportatoare şi proteinele sistemului  de renină-angiotensină-aldosteron [4, 5]. Mutaţii genetice suplimentare  sau   variante se regăsesc în genele reglatoare ale funcţiei renale, cum ar fi  α-adducin şi endotelina2 [4, 5]. Cu toate acestea, până în prezent, numărul de hipertensivi cu mutaţii genetice cunoscute reprezintă doar o mică parte din populaţia totală  de  pacienţi. Astfel, mai multe gene care pot contribui la homeostaza  electrolitică  şi presiunea  sanguină rămân neidentifi cate.Peptidul natriuretic atrial în hipertensiune. Ca şi rinichii, inima joacă un rol important în reglarea  balanţei  hidro-saline [6-8].  Această funcţie este mediată de  hormonul cardiac, peptidul natriuretic atrial sau Factorul (ANP sau ANF). Atunci când nivelurile de sodiu din sânge şi presiunea sunt crescute, ANP este secretat de  inimă. Acesta se leagă de receptorul din rinichi  şi vasele  sangu-ine promovează excreţia de electroliţi, scade volumul de sânge şi relaxează vasele. Acest mecanism endocrin cooperează inima şi rinichii în menţinerea unui echilibru fi n de electroliţi şi a fl uidelor cor-pului. Importanţa  fi ziologică a căii ANP a fost demonstrată de către studiile făcute pe animale. La şoareci, de exemplu, defi citul de ANP cauzează hipertensiune [9], în timp ce excesul de ANP conduce la hipotensiune arterială [10]. În hipertensiunea arterială  la şoarecii nuli, ANP-ul este sensibil la să-ruri dietetice ridicate, indicând faptul că  ANP este importantă în reglementarea răspunsului la sare în vivo. Inima produce, de asemenea, o alta peptidă, cerebrală sau peptida natriuretică tip B (BNP), care are activitate natriiuretică şi diuretică similară  cu cea al ANP.  Cu toate acestea, şoarecii care au avut tensiune arterială normală, au dezvoltat o fi rbroză cardi-acă  [11], sugerând că funcţiile fi ziologice ale BNP diferă de cele ale ANP.La om, mai multe polimorfi sme nucleotidice unice (SNPs) au fost găsite în gena ANP. Unul 50dintre ele este, de exemplu, C664G. Studiile genetice au arătat că  alelele C664G-a  au fost asociate cu un nivel scăzut în plasmă de ANP, tensiune  arterială crescută şi hipertrofi e  ventriculară stângă [12, 13]. Cel mai recent, o mutaţie în gena ANP a fost raportată la familii de europeni [14]. Această mu-taţie a stopat codonii, creând o moleculă mutantă cu 12 extra  aminoacizi la terminalul C al ANP-ului. Membrii acestei familii cu gena mutantă  au dezvoltat fi brilaţie atrială. Unii dintre ei au avut hipertensiune arterială şi li se cerea intervenţia medicală   obligatorie. Într-un model animal, mutantul ANP a fost demonstrat pentru a scurta   potenţialul de acţiune mono-fazic în cardiomiocite, fapt care ar putea explica  fenotipul de fi brilaţie atrială la aceşti pacienţi. În plus faţă de gena ANP, mutaţiile au fost, de asemenea, raportate la gena   receptorului ANP. De exemplu, un 8-BP eliminat a fost identifi cat în regiunea 5 – însoţitoarea de ANP a genei recepto-rului [15]. Această mutaţie afectează atunci   când este testată în vitro şi a fost asociată cu hiperten-siunea arterială şi hipertrofi a  cardiacă într-un grup de pacienţi japonezi. Datele respective sugerează că mutaţiile genetice afectează calea ANP care poate contribui la hipertensiune arterială şi boli cardi-ovasculare la om.Proteaza cardiacă Corin. În cardiomiocite ANP-ul este produs ca un precursor pro-ANP. În-depărtarea   proteolitică din propeptide N-terminal  se converteşte în pro-ANP ca să activeze  ANP-ul. Timp de mulţi ani, enzima responsabilă pentru acest clivaj  de activare a  rămas neidentifi cată. Cu câţiva ani în urmă, o nouă protează defi nită Corin, a fost  izolată din inima umană [16, 17]. Corin este o proteină mare cu 1042 de   aminoacizi şi puternic glicozilată  [17-19]. Topologic este un tip trans-membranar II  de protează, urmată de un domeniu transmembranar. Prin domeniul   transmembranar, Corin este legată de suprafaţa celulară. Această caracteristică   distinge Corin de majoritatea tripsin-like proteaze, care sunt secretate de proteine.  Corin este prezentă în cardiomiocitele atriale şi ventriculare.În mod normal, pro-ANP este stocată în granulele dense ale miocitelor. Activarea pro-ANP intervine la momentul secreţiei acestuia. Corin mediază eliberarea  proANP-ului ce a apărut pe supra-faţa celulei, dar nu în interiorul ei. Inhibarea Corinului a fost blocată de către pro-ANP în cardiomio-cite [23],  indicând faptul că Corin  este o pro-ANP convertază. Această concluzie a fost susţinută de studiile efectuate  pe şoareci nuli-Corin [24]. Ca o enzimă recent identifi cată, Corin poate avea şi alte substraturi adiţionale care sunt impli-cate şi în alte căi biologice. De exemplu, Corin este prezent în rinichi, dar funcţia lui în rinichi este neclară [17]. Într-un studiu recent, Corin mRNA şi proteina au fost detectate în papila dermică [25]. Şoarecii nuli-Corin păreau să aibă o culoare a părului mai palidă decât a celor de control-sălbatici [25]. Această funcţie a Corin în piele poate sau nu poate fi  mediată de pro-ANP procesând activitatea, dar semnifi caţia sa biologică rămâne să nu fi e stabilită la moment. Defi citul de Corin şi hipertensiunea arterială. Importanţa Corin în reglarea tensiunii arteri-ale a fost evaluată la şoarecii nuli-Corin cu tensiunea arterială sistolică, diastolică şi medie scăzută comparativ cu  cea normală  la grupul de control [24]. Când şoarecii nuli-Corin au fost hrăniţi cu o dietă bogată în sare de mare (8%), tensiunea arterială a crescut la un nivel mai   ridicat decât la cei de control, ceea ce sugerează că capacitatea de adaptare a acestor şoareci   la diete îmbogăţite cu sare de mare a fost compromisă. Interesant este, că atunci când şoarecii de sex feminin nuli-Corin au rămas însărcinaţi, tensiunea   arterială a crescut dramatic [24]. Prin urmare, se pare, că în timpul sarcinii, atunci când volumul de sânge creşte, cantitatea de Corin devine importantă în prevenirea  tensiunii arteriale crescute în prezenţa situaţiei speciale. Studiile suplimentare vor  fi  importante pentru a deter-mina dacă difi cienţa de Corin joacă, de asemenea, un rol  în hipertensiunea indusă de sarcină la om.În plus, în hipertensiunea arterială, şoareci nuli-Corin au avut hipertrofi e cardiacă [24]. Acest fenotip cardiac a fost confi rmat într-un mod natural de apariţie a mutaţiei KitW la şoarecii în care gena Corin a fost întreruptă de o inversiune  genetică [26]. Nu este clar dacă acest lucru este fenotipul secundar al tensiunii   arteriale crescute la aceşti şoareci sau o urmare a pierderii unei funcţii   necu-noscute a Corin-ului, modifi când morfologia şi structura cardiomiocitelor.Corin-gena umană este situată pe cromozomul 4p12-13, care include 22 de exonili şi se întinde în 200 Kb lungime [27]. În principiu, variaţiile genetice şi mutaţiile   apar mai frecvent în genele mari. 51Până în prezent, au fost identifi cate un număr de SNPs în gena umană Corin. Două  non-sinonime SNPs (T555I/Q568P) într-o Corin alelă minoră au fost găsite mai frecvente la afro-americani decât la caucazieni  [28]. În studiile epidemiologice, această alelă, Corin minoră a fost asociată cu un risc crescut de hipertensiune arterială şi un răspuns cardiac  hipertrofi c la presiune înaltă  [28, 29]. Paci-enţii cu această alelă au avut o masă a  ventriculului stâng mai mare decât la pacienţii din grupul de control cu alele de tip   sălbatic, dar cu  presiune arterială sistolică similară. Într-un studiu mai recent, varianta combinată Corin T555I/Q568P a fost găsita ca având o activitate mai mică în procesarea peptidelor natriuretice [30]. Reducerea activităţii a apărut ca urmare a  activării zimogen. Aceste date indică faptul că defi citul de Corin poate contribui la  hipertensiune la om, în special la afro-americani, care au o prevalenţă crescută a bolii hipertensive. Va fi  interesant de afl at dacă aceste variante Corin modifi că şi răspunsul pacienţilor la tratamentul antihipertensiv.Concluzie. Sistemul de peptid natriuretic este important în controlarea tensiunii arteriale şi a balanţei hirdo-saline. Descoperirea Corin ca convertază pro-ANP extinde  înţelegerea noastră a căilor ANP. Studiile efectuate la şoarecii nuli demonstrează   că gena Corin este importantă pentru menţine-rea normală a presiunii sângelui.  Găsirea de variante Corin la afro-americani  sugerează un rol marcat al Corin-ului în hipertensi-unea arterială la oameni şi se cer mai multe cercetări pentru a  identifi ca noile mutaţii Corin care pot cauza, cu siguranţă, diverse maladii.Referinţe bibliografi ce1. AHA. Heart Disease and Stroke Statistics—2008 Update. Dallas, TX: American Heart Association.2. Guyton AC. Blood pressure control—special role of the kidneys and body fl uids. Science 1991; 252: 1813-1816.3. Mullins LJ, Bailey MA, Mullins JJ. Hypertension, kidney, and transgenics: a fresh perspective. Phy-siol Rev 2006; 86: 709-746.4. Cowley AW Jr. The genetic dissection of essential hypertension. Nat Rev Genet 2006; 7: 829-840.5. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001; 104: 545-556.6. Lee CY, Burnett JC Jr. Natriuretic peptides and therapeutic applications. Heart Fail Rev 2007; 12: 131-142.7. McGrath MF, de Bold ML, de Bold AJ. The endocrine function of the heart. Trends Endocrinol Metab 2005; 16: 469-477.8. Potter LR, Abbey-Hosch S, Dickey DM. Natriuretic peptides, their receptors, and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions. Endocr Rev 2006; 27: 47-72.9. John SW, Krege JH, Oliver PM et al. Genetic decreases in atrial natriuretic peptide and salt-sensitive hypertension. Science 1995; 267: 679-681.10. Steinhelper ME, Cochrane KL, Field LJ. Hypotension in transgenic mice expressing atrial natriure-tic factor fusion genes. Hypertension 1990; 16: 301-307.11. Tamura N, Ogawa Y, Chusho H et al. Cardiac fi brosis in mice lacking brain natriuretic peptide. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4239-4244.12. Kato N, Sugiyama T, Morita H et al. Genetic analysis of the atrial natriuretic peptide gene in essen-tial hypertension. Clin Sci (Lond)2000; 98: 251-258.13. Rubattu S, Bigatti G, Evangelista A et al. Association of atrial natriuretic peptide and type a natriu-retic peptide receptor gene polymorphisms with left ventricular mass in human essential hypertension. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 499-505.14. Hodgson-Zingman DM, Karst ML, Zingman LV et al. Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial fi brillation. N Engl J Med 2008; 359: 158-165.15. Nakayama T, Soma M, Takahashi Y et al. Functional deletion mutation of the 5-fl anking region of type A human natriuretic peptidereceptor gene and its association with essential hypertension and leftventricu-lar hypertrophy in the Japanese. Circ Res 2000; 86: 841-845.16. WuQ. The serine protease corin in cardiovascular biology and disease. Front Biosci 2007; 12: 4179-4190.5217. Yan W, Sheng N, SetoMet al. Corin, a mosaic transmembrane serine protease encoded by a novel cDNA from human heart. J Biol Chem 1999; 274: 14926-14935.18. Gladysheva IP, Robinson BR, Houng AK et al. Corin is co-expressed with pro-ANP and localized on the cardiomyocyte surface in both zymogen and catalytically active forms. J Mol Cell Cardiol 2008; 44: 131-142.19. Liao X,Wang W, Chen S et al. Role of glycosylation in corin zymogenactivation. J Biol Chem 2007; 282: 27728–27735.20. Knappe S, Wu F, Madlansacay MR et al. Identifi cation of domainstructures in the propeptide of co-rin essential for the processingof proatrial natriuretic peptide. J Biol Chem 2004; 279: 34464-34471.21. Knappe S, Wu F, Masikat MR et al. Functional analysis of the transmembrane domain and activation cleavage of human corin. J Biol Chem 2003; 278: 52363-52370.22. Yan W, Wu F, Morser J et al. Corin, a transmembrane cardiac serine protease, acts as a pro-atrial natriuretic peptide-converting enzyme. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 8525-8529.23. Wu F, Yan W, Pan J et al. Processing of pro-atrial natriuretic peptide by corin in cardiac myocytes. J Biol Chem 2002; 277: 16900-16905.24. Chan JC, Knudson O, Wu F et al. Hypertension in mice lacking the proatrial natriuretic peptide convertase corin. Proc Natl Acad Sci USA2005; 102: 785-790.25. Enshell-Seijffers D, Lindon C, Morgan BA. The serine protease Corin is a novel modifi er of the agouti pathway. Development 2008; 135: 217-225.26. Nigrovic PA, Gray DH, Jones T et al. Genetic inversion in mast celldefi cient (W(sh)) mice interrupts corin and manifests as hematopoieticand cardiac aberrancy. Am J Pathol 2008; 173: 1693-1701.27. Pan J,Hinzmann B,YanWet al. Genomic structures of the human and murine corin genes and func-tional GATA elements in their promoters. J Biol Chem 2002; 277: 38390-38398.28. Dries DL, Victor RG, Rame JE et al. Corin gene minor allele defi ned by 2 missense mutations is common in blacks and associated with high blood pressure and hypertension. Circulation 2005; 112: 2403-2410.29. Rame JE, Drazner MH, Post W et al. Corin I555(P568) allele is associated with enhanced cardiac hypertrophic response to increased systemic afterload. Hypertension 2007; 49: 857-864.30. Wang W, Liao X, Fukuda K et al. Corin variant associated with hypertension and cardiac hypertrophy exhibits impaired zymogen activation and natriuretic peptide processing activity. Circ Res 2008; 103: 502.RezumatLa ora actuală este sugerată sau dovedită importanţa a numeroase substanţe (hormoni, enzime, molecule active biologic, markeri ai injuriei miocardice, ai afectării funcţiei cardiace etc.) pentru evoluţia clinică şi ma-nagementul  afecţiunilor. Prezenta lucrare face referire la biomarkeri noi, cu accent pe   moleculele potenţial utile pentru care există nişte date privind rolul clinic.SummaryNowadays many chemicals (hormones, enzymes, molecules active biological markers of myocardial injury, impairment of cardiac function etc.) are proven to be important for the evolution of clinical and management disease. This paper refers to biomarkers, with an emphasis on potentially useful molecules about which there is data regarding the clinical role.PезюмеСегодня предложили или доказали важность многих химических веществ   (гормонов, ферментов, молекул, биологических маркеров повреждения миокарда, нарушения сердечного ритма, функции и т.д.) для развития   клинических симптомoв и лечении болезни. Эта статья относится к   биомарк ерам, с акцентом на потенциально полезные молекулы, для которых  есть некоторые данные о клиническом значении.

Corin-ul, peptidul natriuretic atrial şi hipertensiunea

https://bulmed.md/bulmed/article/download/991/991

Corin-ul, peptidul natriuretic atrial şi hipertensiunea

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science