Clinical aspects and treatment outcomes of chronic lymphocytic leukemia.Au fost analizate particularitaţile evoluţiei clinice, prognostice și rezultatele nemijlocite ale tratamentului pe un lot de 118 pacienţi cu leucemie limfocitară cronică. Leucemia limfocitară cronică mai frecvent s-a dezvoltat la persoane cu v&acirc;rsta 55-75 ani(69,4%), aproximativ cu aceeași frecvență la bărbați și femei(51% și 49% respectiv). S-a dovedit, că tratamentul cu utilizarea regimurilor terapeutice noi crește rata răspunsului la tratament și &icirc;mbunătăţeşte calitatea vieţii pacienţilor.Клинические аспекты и результаты лечения хронического лимфолейкоза

Buruiana, Sanda

Corcimaru, Ion

Musteaţă, Larisa

Musteaţă, Vasile

Popescu, Maria

Robu, Maria

Sporîş, Natalia

Tomacinschii, Victor

Romanian

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science

61Științe MedicaleASPECTELE CLINICE ȘI REZULTATELE TRATAMENTULUI LEUCEMIEI LIMFOCITARE CRONICETomacinschii Victor1,2 – medic rezident,Robu Maria1 – dr. șt. med., conf. univ.,Corcimaru Ion1 – dr. hab. șt. med., prof. univ., membr. coresp. AȘM.,Musteață Vasile1,2 – dr. șt. med., conf. univ.,Musteață Larisa1 – dr. șt. med., conf. univ.,Buruiană Sanda1,2 – dr. șt. med., asist. univ.,Sporîș Natalia1,2 – asist. univ.,Popescu Maria1,2 – asist. univ.1 Disciplina Hematologie, Departamentul Medicină internă, IP USMF „Nicolae Testemițanu”2 IMSP Institutul Oncologic din Moldova, Centrul Hematologictel.: +37369754013, victortom26@gmail.comRezumatAu fost analizate particularitaţile evoluţiei clinice, prognostice și rezultatele nemijlocite ale tratamentului pe un lot de 118  pacienţi cu leucemie limfocitară cronică. Leucemia limfocitară cronică mai frecvent s-a dezvoltat la persoane cu vârsta 55-75 ani(69,4%), aproximativ cu aceeași frecvență la bărbați și femei(51% și 49% respectiv). S-a dovedit, că tratamentul cu utilizarea regimurilor terapeutice noi crește rata răspunsului la tratament  și îmbunătăţeşte calitatea vieţii pacienţilor.Cuvinte-cheie: leucemie limfocitară cronică, evoluție clinică, prognostic, tratament.Summary. Clinical aspects and treatment outcomes of chronic lymphocytic leukemiaThe peculiarities of clinical evolution, prognosis and immediate treatment outcomes were analyzed in a group of 118 patients with chronic lymphocytic leukemia. Chronic lymphocytic leukemia more frequently developed in patients aged between 55-75 years (69.4%), approximately with the same frequency in males and females (51% and 49%, respectively). It has been shown that treatment with new therapeutic regimens improves the rate of response to treatment and patients quality of life.Key words: chronic lymphocytic leukemia, clinical course,  prognosis, treatment.62 Buletinul AȘMРезюме. Клинические аспекты и результаты лечения хронического лимфолейкоза.Изучены особенности клинического течения, непосредственные результаты лечения и прогноз у 118 паци-ентов с хроническим лимфолейкозом. Заболевание чаще (69,4%) диагностировали у лиц в возрасте от 55 до 75 лет примерно с одинаковой частотой у мужчин и женщин (51% и 49%, соответственно). Лечение современными химиотерапевтическими режимами увеличивает частоту ремиссий и улучшает качество жизни пациентов.Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, клиническое течение, прогноз, лечение._______________________________________________________________________________________Actualitatea temeiLeucemia limfocitară cronică prezintă un pro-ces limfoproliferativ, al cărui substrat morfologic îl constituie limfocitele mature. După originea sa în 95-98% din cazuri celula primar mutantă are origine B celulară, iar forma T celulară se întâlnește la 2-5% din pacienții diagnosticați; [1]  Ultimile clasificări O.M.S. ale tumorilor țesutului hematopoietic și lim-foid, poziționează forma T celulară de Leucemie lim-focitară cronică drept o entitate nozologică distinctă în cadrul limfoamelor parvenite din celule T/Nk+ sub nume de Leucemie prolimfocitară T-celulară, iar Leu-cemia limfocitară cronică împarte locul în clasifica-rea limfoamelor B celulare cu Limfomul cu limfocite mici B. [2] Leucemia limfocitară cronică reprezintă cea mai frecventă formă de leucemie din țările occidentale cu o incidență de 4,2:100000 de populație pe an, raspân-direa fiind în același timp neuniformă la nivel glo-bal.[3] Incidența crește la 30:100000 locuitori pe an în cazul pacienților cu vârsta ce depășește 80 de ani. Vârsta medie la momentul diagnosticării pacienților reprezintă 72 de ani. [4] Aproximativ 10% din totalul persoanelor diagnosticate au vârsta < 55 ani. În Repu-blica Moldova morbiditatea prin leucemie limfocita-ră cronică este de 1,2 cazuri la 100000 locuitori [5] Conform clasificării clinico-hematologice leucemia limfocitară cronică se împarte în: stadiul inițial, sta-Fig. 1. Distribuirea pacienților cu leucemie limfocitară cronică în funcție de vârstădiul manifestărilor clinico-hematologice desfășurare și stadiul terminal. În ultimii ani direcțiile principale în cercetarea leucemiei limfocitare cronice sunt în-dreptate spre studierea particularităților imunofeno-tipice, citogenetice și a biologiei moleculare. [6, 7]  Sunt descriși o serie de markeri suplimentari pentru aprecierea prognosticului pacienților cu leu-cemie limfocitară cronică. Spre exemplu pacienții cu del(17p) sau cu mutație în gena TP53, element depis-tat la 5% din pacienți la momentul stabilirii diagnos-ticului și la aproximativ 10% la momentul inițierii tratamentului, au un prognostic extrem de nefavora-bil, cu o supraviețuire globală de 2-5 ani.[6] Un alt marker care influențează prognosticul pacienților este statutul non mutant al IGHV (immunoglobulin hea-vy chain variable - regiunea variabilă a lanţului greu al imunoglobulinelor). Celulele leucemice cu statut non-mutant au un risc de instabilitate genomică mai mare, prezentând un risc crescut de asociere a mutați-ilor genetice cu prognostic rezervat. La acești pacienți atestându-se o supraviețuire globala mai redusă și la fel o perioada de timp mai scurtă de la diagnosticare până la inițierea tratamentului.[8]S-au făcut pași importanți în înțelegerea meca-nismelor moleculare în leucemia limfocitară croni-că, asta conducând și la realizarea unor progrese re-marcabile, cu schimbarea paradigmei  în tratamentul acestei patologii. Studiile efectuate au demonstrat că 63Științe MedicaleFig. 2. Distribuirea pacienților cu leucemie limfocitară cronică la adresare în dependență de stadiul clinic.inițierea precoce a tratamentului nu determină bene-ficii în supraviețuirea totală, iar pacienții în stadiul inițial cu boală asimptomatică necesită doar supra-veghere în dinamică fără tratament specific [9]. Însă, odată cu progresarea patologiei, apare necesitatea de administrare de tratament medicamentos, boala deve-nind activă. Dacă în domeniul cercetărilor imunofenotipice și biologiei moleculare au fost atinse progrese conside-rabile ce au contribuit și la modificarea tratamentului, aspectele clinice ale leucemiei limfocitare cronice rămân puțin studiate. De aceea studierea particulari-tăților clinice ale leucemiei limfocitare cronice este actuală.Scopul lucrării: Studierea aspectelor clinice și rezultatelor tratamentului leucemiei limfocitare cro-nice. Material și metodeÎn studiu au fost înrolați 118 pacienți cu leucemie limfocitară cronică aflați la dispensarizare activă în cadrul Centrului Consultativ Diagnostic al IMSP IO. Metoda statistică folosită a fost cea a studiului retros-pectiv, cu sinteză statistică prin utilizarea softurilor de specialitate IBM SPSS Statistics și Microsoft Excel 2016.Pentru îndeplinirea chestionarelor statistice au fost evaluate datele înregistrate în fișele de ambulato-riu ale pacienților, datele analizelor generale ale sân-gelui, analizelor biochimice ale sângelui, aspiratele medulare cât și epicrizele din foile de observație ale pacienților, la care s-a aplicat tratament în condiții de staționar.Rezultate și discuțiiVârsta bolnavilor înrolați în studiu a variat între 41 și 86 de ani. Vârsta medie a pacienților evaluați a constituit 63,25 ani (±2,3 ani). Au predominat per-soanele cu vârsta 55-64 ani și 65-74 ani (37,2% și 32,2% respectiv). Mai rar leucemia limfocitară croni-că s-a dezvoltat la vârsta de 45-54 ani și de peste 75 ani (17,8% și 10,2% corespunzător). În categoria de vârstă 40-44 de ani a fost diagnosticat doar 1 bolnav (0,8%). (Figura 1)Vârsta medie la diagnosticare relativ mai mică comparativ cu media mondială poate fi explicată prin speranța de viață a cetățenilor Republicii Moldova ce constituie în mediu 71,63 ani, mai mică prin comparație cu țările vest-europene și asiatice. [10] Leucemia limfocitară cronică a fost diagnosticată aproximativ cu aceeași frecvență la bărbați 60 (51%) și femei 58 (49%) respectiv.Majoritatea pacienților au fost depistați în stadiul inițial al leucemiei limfocitare cronice (82 bolnavi – 69,5%). În stadiul manifestărilor clinico-hematologice (MCHD) diagnosticul de leucemie limfocitară cronică a fost stabilit în 36(30,5%) cazuri. La nici un pacient la adresare nu a fost constatat stadiul terminal al patologiei. (Figura 2) Diagnosticarea majorității pacienților în stadiul inițial al leucemiei limfocitare cronice denotă un grad înalt al vigilenței și competenței medicilor din rețeaua generală. Din pacienții diagnosticați în stadiul inițial, 80 (97,6%) cazuri au fost trimise la hematolog îndată ce, ocazional, au fost depistate modificări în analiza generală a sângelui (leucocitoză cu limfocitoză). Însă la 2 (2,4%) pacienți perioada de la depistarea modifi-cărilor în analiza generală de sânge până la trimiterea 64 Buletinul AȘMla hematolog a durat 1-3 luni. În stadiul manifestă-rilor clinico-hematologice desfășurate la adresare în 21(58,2%) cazuri au fost constatate doar modificări în analiza generală a sângelui, 6 (16,6%) bolnavi au avut un debut al simptomelor caracteristice leucemiei lim-focitare cronice în decurs de o lună, 7 (19,4%) bolnavi s-au adresat la hematolog peste 3 luni de la primele semne ale maladiei, iar 2 (5,5%) pacienți au datat de-butul bolii cu mai mult de 4-6 luni anterior adresării. Pacienții în stadiul inițial au fost asimptomatici și nu au prezentat acuze specifice, în stadiul manifestărilor clinico-hematologice desfășurate a prevalat prezența limfadenopatiilor periferice (86,1%) urmate de sple-no- și hepatomegalie (75,0%), sindromul astenovege-tativ a fost notat în 69,4% cazuri, urmate de pierdere ponderală (16,6%). Acuzele preponderente ale paci-enților în stadiul II (stadiul manifestărilor clinco-he-matologice desfășurate) manifestate la consultul pri-mar hematologic sunt prezentate în tabelul 1.Tabelul 1Acuzele pacienților depistați în stadiul manifestări-lor clinico-hematologice desfășurateAcuze Numărul de pacienți%Limfadenopatii periferice 31 86,11%Spleno-, Hepatomegalie 27 75,0%Astenie generală 25 69,44%Pierdere ponderală 6 16,66%Infecții frecvente 3 8,33%Transpirații abundente 2 5,55%Asimptomatici 2 5,55%Altele 5 13,88%Leucemia limfocitară cronică se caracterizează printr-o rată relativ înaltă de asociere a complicați-lor infecțioase, virale, autoimune comparativ cu alte hemopatii maligne. Pacienții din lotul de studiu nu au făcut excepție. În evoluția leucemiei limfocita-re cronice a avut loc asocierea complicațiilor la 46 (38,8%) pacienți. Complicațiile autoimune (anemia hemolitică autoimună, trombocitopenia autoimună) au fost constatate în 27,7% cazuri, iar complicațiile infecțioase au fost notate la 11,1% pacienți.Din lotul de 82 (69,5%) pacienți depistați în sta-diul inițial al leucemiei limfocitare cronice, la 32 (39%) pacienți a avut loc progresarea patologiei cu trecere în stadiul manifestărilor clinico-hematologi-ce desfășurate. Timpul mediu de progresare – 31,84 luni; (±3,8 luni). Dublarea numărului absolut de limfocite la 6 luni reprezintă un element prognostic cu grad înalt de fi-delitate în ceea ce privește evoluția pe termen lung a pacienților cu leucemie limfocitară cronică. [11]. Analizând dublarea numărului absolut de limfocite la 6 luni la pacienții care au fost urmăriți până la sta-diul manifestărilor clinico-hematologice desfășurate, la 20 bolnavi la care nu a avut loc dublarea număru-lui absolut de limfocite, timpul mediu de progresie a constituit în mediu 41 luni, iar la 12 pacienți la care dublarea numărului absolut de limfocite în decurs de 6 luni a fost atins, perioada medie de progresie a fost vădit mai scurtă constituind în mediu 13 luni.  Tratamentul la majoritatea pacienților lotului de studiu a fost direcționat spre utilizarea de MChT cu Chlorambucil – 89,76% din cazuri. Monochimiotera-pia cu chlorambucil a fost utilizată în două regimuri: 1) tratament primar de menținere în 64,3% cazuri, cu reținerea progresării procesului leucemic și 2) trata-ment de atac la 30,2% pacienți, cazuri asociate cu leu-cocitoză și limfocitoză marcată. În cazurile prezenței complicațiilor autoimune (27,7%) agentul alchilant chlorambucil a fost utilizat în tandem cu prednisolon. Prin utilizarea regimurilor sus enunțate s-a reușit la marea majoritate a pacienților (98,2%) de a obține un răspuns pozitiv cu micșorarea dimensiunilor ganglio-nilor limfatici, splinei și ficatului, precum și  micșo-rarea gradului leucocitozei, fapt ce poate fi catalogat conform criteriilor iwCLL[12] ca și – Ameliorare Clinico-Hematologică. Perioada liberă de progresie la utilizarea MChT convenționale a constituit în me-diu 22 luni (±10,3 ). Folosirea schemelor cu utilizare de anticorp monoclonal chimeric anti-CD20, Rituxi-mab(R-CHOP, R-COP, R-monoterapie) au servit ca opțiune terapeutică de primă linie la 7,72% bolnavi, iar utilizarea regimului chimioterapic combinat tip Bendamustina+Rituximab a fost utilizat doar la 1 (2,3%) pacient din lotul de studiu. La acest pacient s-a reușit obținerea remisiuni complete datorită uti-lizării regimului Bendamustina+Rituximab. În cazul administrării schemelor cu utilizare de anticorp mo-noclonal chimeric anti-CD20, Rituximab(R-CHOP, R-COP, R-monoterapie) s-au obținut remisiuni par-țiale. Chiar dacă lotul de pacienți în care au fost fo-losite terapii ce includ anticorpi monoclonali este in-suficient statistic, se poate totuși evoca că utilizarea lor permite de a aprofunda răspunsul clinico-hemato-logic până la obținerea de remisiuni complete și de a prelungi perioada liberă de progresie.ConcluziiLeucemia limfocitară cronică în ciuda progrese-lor evidente realizate în ultimii ani rămâne o pato-logie incurabilă, însă utilizarea noilor regimuri tera-65Științe Medicalepeutice contribuie la majorarea supraviețuirii acestor pacienți. Leucemia limfocitară cronică mai frecvent s-a dezvoltat la persoane cu vârsta 55-75 ani (69,4%), aproximativ cu aceeași frecvență la bărbați și femei (51% și 49% respectiv). Majoritatea pacienților au fost depistați în stadiul inițial (69,5%). În stadiul ma-nifestărilor clinico-hematologice desfășurate, în ta-bloul clinic au predominat limfadenopatiile periferice (86,1%), spleno- și hepatomegalia (75,0%). Utiliza-rea regimurilor chimioterapice noi ameliorează vădit prognosticul și calitatea vieții  pacienților cu leuce-mie limfocitară cronică.Bibliografie:1. Corcimaru I. Leucemia limfocitară cronică. He-matologie. Centrul Editorial – Poligrafic Medicina, Chişi-nău, 2007, p. 208 – 2182. Swerdlow, Steven H. et al. The 2016 revision ofthe World Health Organization (WHO) classification of lymphoid neoplasms. Blood, 2016.3. Altekruse S.F., Kosari C.L., Krapcho M. et al.eds. SEER Clinical Statistics Review, 1975–2007. Bethes-da, MD: National Cancer Institute, 2010.4. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statis-tics, 2015.CA Cancer J Clin., 2015, 65(1), p. 5-295. Leucemia limfocitară cronică la adult. ProtocolClinic Național, Chișinău, 2009.6. Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A. et al. Ge-nomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2000, 343, p. 1910–1916.7. Hamblin, Terry J. et al. Unmutated Ig VH genesare associated with a more aggressive form of chronic lym-phocytic leukemia. Blood, 1999, 94.6, p. 1848-1854.8. Damle R.N., Wasil T., Fais F. et al. Ig V gene mu-tation status and CD38 expression as novel prognostic in-dicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999, 94, p. 1840–1847.9. Dighiero, Guillaume et al. Chlorambucil in indo-lent chronic lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine, 1998, 338.21, p. 1506-1514.10. Murray, Christopher J.L. et al. Global, regional,and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemio-logical transition. The Lancet, 2015, 386.10009, p. 2145-2191.11. Molica, Stefano, Antonio Alberti. Prognostic val-ue of the lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. Cancer, 1987, 60.11, p. 2712-2716.12. Hallek, Michael et al. Guidelines for the diagno-sis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a re-port from the International Workshop on Chronic Lympho-cytic Leukemia (IWCLL) updating the National Cancer In-stitute-Working Group (NCI-WG) 1996 guidelines. Blood, 2008.

Клинические аспекты и результаты лечения хронического лимфолейкоза.

https://bulmed.md/bulmed/article/download/2961/2961

Клинические аспекты и результаты лечения хронического лимфолейкоза.

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science