Orphan pathologies: familial partial lipodystrophyLipodistrofia familială parțială reprezintă o patologie genetică extrem de rară, inclusă &icirc;n ghidul patologiilor orfane. Manifestarea clinică a acesteia presupune repartizarea neuniformă a țesutului adipos &icirc;n asociere cu un șir de complicații metabolice apărute drept consecință a adipogenezei imperfecte. Pacientul diagnosticat cu lipodistrofie familială parțială necesită o abordare multidisciplinară orientată spre aplanarea dereglărilor metabolice. &Icirc;n articol este descris un caz clinic de lipodistrofi e familială parțială tip 2 diagnosticarea căruia a fost posibilă &icirc;n rezultatul dezvoltării tulburărilor metabolice specifice.Орфанные заболевания: семейная частичная липодистрофи

Alexa, Zinaida

Casieanciuc, Anastasia

Romanian

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science

121Științe MedicalePATOLOGIILE ORFANE: SINDROMUL DE LIPODISTROFIE FAMILIALĂ PARȚIALĂ Zinaida Alexa – asist. univ., dr. în șt. med., Catedra Endocrinologie, IP USMF ,,Nicolae Testemiţanu”, șef secție Endocrinologie Spitalul Clinic Republican,Anastasia Casieanciuc –  medic rezident, Catedra Endocrinologie, IP USMF ,,Nicolae Testemiţanu”RezumatLipodistrofi a familială parțială reprezintă o patologie genetică extrem de rară, inclusă în ghidul patologiilor orfane. Manifestarea clinică a acesteia presupune repartizarea neuniformă a țesutului adipos în asociere cu un șir de complicații me-tabolice apărute drept consecință a adipogenezei imperfecte. Pacientul diagnosticat cu lipodistrofi e familială parțială necesită o abordare multidisciplinară orientată spre aplanarea dereglărilor metabolice. În articol este descris un caz clinic de lipodis-trofi e familială parțială tip 2 diagnosticarea căruia a fost posibilă în rezultatul dezvoltării tulburărilor metabolice specifi ce.Cuvinte-cheie: lipodistrofi a familială parțială, diagnostica, prezentare de caz122 Buletinul AȘMSummary. Orphan pathologies: familial partial lipodystrophyFamilial partial lipodystrophy is a rare disease, caused by gene mutation, introduced in “The National Organization for Rare Disorders Guide”. The Dunnigan-type familial partial lipodystrophy is characterized by a variable loss of fat in the extremities and trunk and excess subcutaneous fat in the chin and supraclavicular area. Associated metabolic abnor-malities, which result from imperfect adipogenesis, include severe dyslipidemia, insulin resistance and low leptin level. In this report, we present clinical and genetic features of a woman with familial partial lipodystrophy type 2, diagnosed due to development of the diabetes mellitus. Key words:  familial partial lipodystrophy, diagnosis,  case presentationРезюме. Орфанные заболевания: семейная частичная липодистрофияСемейная частичная липодистрофия является очень редким генетическим синдромом, будучи включённым в регистр орфанных заболеваний. Главным клиническим проявлением выступает неравномерное распределение подкожной жировой ткани. Причиной сему служит мутация генов, отвечающих за липогенез. В качестве ослож-нений, данное заболевание сопровождается множественными метаболическими нарушениями, которые и опре-деляют момент обращения этих пациентов к врачу. Далее будет описан клинический случай семейной частичной липодистрофии 2-го типа, диагностика которого стала возможной вследствии развития сахарного диабета.Ключевые слова: cемейная частичная липодистрофия, диагностика, презентация случая–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Introducere. Lipodistrofi ile reprezintă un grup de patologii caracterizate prin pierderea selectivă a țesutului adipos subcutanat în diferite regiuni ale cor-pului, variind de la arii de dimensiuni mici pe anu-mite segmente ale corpului, până la absența țesutului adipos subcutanat pe toata suprafața corpului. Se cu-nosc 2 grupuri principale de lipodistrofi i: congenitale (familiale sau genetice) și secundare, fi ind consecința administrării de medicamente sau în cadrul altor pa-tologii (dobândite) [3].De cele mai multe ori, lipodistrofi a este asociată cu modifi cări metabolice, precum insulinorezistența, diabetul zaharat, steatoza hepatică sau steatohepatita, și dislipidemia. Acestea pot fi  cauza unor comorbidi-tăți severe: pancreatita acută (consecința hipertrigli-ceridemiei), ciroza hepatică sau patologia cardiovas-culară precoce. De asemenea, drept manifestări ale tulburărilor metabolice pot servi xantoamele (conse-cința hipertrigliceridemiei), acantosis nigricans (din cauza insulinorezistenței severe) și sindromul ovare-lor polichistice (SOP) [2,4,6].Clasifi carea lipodistrofi ilor se face în funcție de distribuția pierderii țesutului adipos (parțială sau ge-neralizată), precum, și în dependență de etiologia pro-cesului (congenital sau dobândit). Astfel, se cunosc 4 subtipuri majore de lipodistrofi i: lipodistrofi a con-genitală generalizată (LCG), lipodistrofi a dobândită generalizată (LDG), lipodistrofi a familială parțială (LFP) și lipodistrofi a parțială achiziționată (LPA). Această clasifi care reprezintă o schemă de lucru pen-tru înțelegerea în linii generale a acestui grup vast de patologii, însă nu poate include toate sindroamele, datorită heterogenității manifestărilor clinice, pater-nului de repartizare a țesutului adipos și bazei geneti-ce care urmează încă să fi e studiată [2,6].Din grupul lipodistrofi ilor familiale, cea mai frec-ventă este lipodistrofi a familială parțială tip 2 (sindro-mul Dunnigan, LFP2) [11].În 85-90% cauza LFP2 este mutația în gena LMNA localizată pe cromozomul 1q21-22 care co-difi că laminele A și C, elementele componente ale laminei nucleare. Mutația presupune substituția unui aminoacid bazic (arginina) cu unul neutru (triptofan, glutamina, leucină), drept consecințe fi ind adipoge-neza defectă, lipotoxicitatea și apoptoza prematură a adipocitelor. Mutațiile în gena LMNA au o manifesta-re clinică heterogenă, inclusiv distrofi i neuromuscu-lare și cardiace, lipodistrofi i și sindromul îmbătrânirii premature [5,7,11,12].La persoanele cu sindromul Dunnigan redistri-buția țesutul adipos subcutanat presupune exces pe față, gât și intraabdominal, cu atrofi e pe membre și trunchi. Fenotipul este ușor recunoscut la femei, însă diagnosticarea în rândul bărbaților este mai difi cilă, ultimii având musculatura mai evident dezvoltată. Persoanele suspecte de LFP2 prezintă manifestări ale insulinorezistenței – acantosis nigricans sau sindro-mul ovarelor polichistice (ciclul menstrual neregulat, hirsutism), diabet zaharat și hipertrigliceridemie se-veră. Frecvent aceste manifestări debutează în peri-oada pubertară [3].Diagnosticul poate fi  stabilit în baza examenului clinic, examenului imagistic al repartiției țesutului adipos (RMN, CT) și evaluării statutului metabolic (hipertrigliceridemia, nivel scăzut de HDLc, hiperin-sulinemie, alterarea toleranței la glucoză, nivel scăzut de leptină și adiponectină). Se recomandă dozarea en-zimelor hepatice, USG abdominală, evaluarea ritmu-lui cardiac, eventual a aterosclerozei precoce. Exami-narea genetică confi rmă diagnosticul.Tratamentul lipodistrofi ilor presupune corecția dereglărilor metabolice și managementul complicați-ilor. Regimul alimentar cu conținut redus de lipide și glucide și efortul fi zic dozat pot ameliora manifestări-le metabolice. Tratamentul medicamentos presupune utilizarea metforminei (pentru a reduce insulinorezis-123Științe Medicaletența) și preparatelor hipolipemiante (statine, fi brați). Metreleptina, analog al leptinei umane, are o utilizare limitată în lume, fi ind asociat cu regresia steatozei he-patice și a dereglărilor metabolice. Chirurgia plastică poate fi  utilă în cazurile unor dismorfi i severe [14].Descrierea cazului clinic:Pacienta C, 22 ani, a fost internată în mod urgent în secția Endocrinologie a Spitalului Clinic Republi-can (SCR) în noiembrie 2012 în legătură cu depista-rea glicemiei 27,0 mmol/l cu diagnosticul prezump-tiv: Diabet zaharat tip 1 primar depistat.În cadrul examenului obiectiv se observă:Hipertricoză, părul jos înserat; Prezența zonelor de acantozis nigricans pe gât, în fosele axilare și zonele inghinale;Repartizarea neuniformă a țesutului adipos: atrofi e pe abdomen și membre; facies rotund și gât gros;Hipertrofi a musculară pe membre;Date antropometrice: m = 70 kg, h = 169 cm, IMC = 24,5 kg/m2.Datele anamnestice: modifi cările morfotipice (repartiția neuniformă a țesutului adipos și hipertrofi a musculară) au apărut de la vârsta de 13 ani, anterior pacienta s-a dezvoltat conform vârstei. Menarha la 13 ani, timp de 1 an – ciclul menstrual regulat. La vârsta de 14 ani se instalează amenoreea secundară, apare excesul ponderal (74 kg) și cefaleea bitemporală. To-mografi a cerebrală (CT) efectuată nu a evidențiat date de patologie. În anul 2005 (la vârsta de 15 ani) din cauza pilozității excesive pe membre și a disfuncți-ei ovariene a fost suspectat sindromul adrenogenital. Însă dozarea hormonilor (17 ketosteroizi, DHEAs, testosteronul – limitele normei) a exclus patologia suprarenaliană cu stabilirea diagnosticului de Dis-funcție ovariană cu sindrom hirsutic pentru care a fost recomandat tratamentul cu contraceptive orale, ulteri-or pacienta fi ind la evidența medicului ginecolog (an 2005-2011). În noiembrie 2012 se adresează la medi-cul endocrinolog cu rezultatele CT abdominal unde se determină o formațiune de volum în suprarenală stângă (sugestivă pentru lipom), ocazional se aprecia-ză glicemia – 27 mmol/l din care motiv este internată în mod urgent în secția Endocrinologie SCR.Anamneza eredo-colaterală – neagravată.În cadrul spitalizării examenul paraclinic a evi-dențiat:modifi cări ale metabolismului glucidic: valori crescute ale glicemiei 13,4 – 19,1 mmol/l, hemoglo-bina glicozilată (HbA1c) – 11%modifi cări ale metabolismului lipidic: colesterol total – 5,2 mmol/l, trigliceride – 3,4 mmol/l, HDLc – 0,91 mmol/linsulinorezistență: HOMA IR = 5,56steatoză hepatică confi rmată la USG și RMN organelor abdominale: Hepatomegalie asociată cu modifi cări difuze în parenchimul fi catului cu carac-ter mixt (toxic și dismetabolic) și examen biochimic: GGTP – 199,9 - 174 (9-64 U/l).examenul hormonal – date de patologie nu a evidențiat.Prezența la pacientă a obezității disproporționale, insulinorezistenței, hepatomegaliei și dislipidemiei a permis suspectarea sindromului de Lipodistrofi e fa-milială parțială tip 2 (sdr. Dunnigan-Kobberling) con-fi rmarea căruia necesita examenul genetic.În cadrul examenului genetic a fost determinată mutația heterozigotă a genei LMNA/C codifi catoare a laminei A, prin substituția argininei cu triptofan în poziția 482, date care confi rmă diagnosticul de sin-drom Dunnigan.Tratamentul. Luând în considerație valorile cres-cute ale glicemiei și nivelul HbA1c a fost inițiată in-sulinoterapia după schema bazal-bolus împreună cu Metformin în doza sumară 1000 mg pe zi, în dinami-că fi ind atinse țintele glicemice propuse și pacienta fi ind ulterior tratată doar cu Metformin. Concomitent, în contextul modifi cărilor hepatice au fost recoman-date preparate hepatoprotectoare, iar pentru ameliora-rea dislipidemiei a fost recomandat regimul alimentar hipolipidic și efortul fi zic aerob.Discuții. Lipodistrofi a familială parțială tip 2 re-prezintă o patologie autozomal dominantă cauzată de mutația în gena LMNA, codifi catoare a proteinelor nucleare A și C [10].  LFP2 se referă la grupul de pato-logii cunoscute sub denumirea de laminopatii, avînd prevalența de 1 la 200000 [1]. La naștere, persoanele cu sindrom Dunnigan, prezintă o distribuție obișnu-ită a țesutului adipos, însă în perioada pubertară se constată pierderea acestuia în regiunea membrelor și trunchiului, cu redistribuție pe față, gât și organele abdominale [8,9]. Concomitent cu modifi cările mor-fotipice se dezvoltă și dereglările metabolice, diabe-tul zaharat reprezentând una din cele mai frecvente consecințe a acestora [13].Cazul clinic descris reprezintă o variantă clasică a sindromului Dunnigan, pacienta prezentând modi-fi cările fenotipice specifi ce, dereglări metabolice și consecințele acestora.  Deși, dereglările de ciclu men-strual au fost acuzele primare, la momentul internării în secția Endocrinologie SCR date de SOP nu au fost depistate, examenul hormonal și USG organelor bazi-nul mic fi ind în limitele normei. Examenul paraclinic a evidențiat prezența la pacientă a diabetului zaharat, dislipidemiei și steatozei hepatice, tratamentul fi ind axat pe corecția acestora. Examenul genetic a permis confi rmarea diagnosticului presupus.Concluzii. LPF trebuie inclusă în lista diagnos-124 Buletinul AȘMticului diferențial în cazul persoanelor non-obeze cu semne de insulinorezistență, dislipidemie și steatoză hepatică. Cunoașterea criteriilor de diagnosticare a li-podistrofi ilor permite o diagnosticare precoce a aces-tora și o abordare multidisciplinară, orientată spre ameliorarea dereglărilor metabolice și a calității vieții pacientului.Bibliografi e1. Al Shali K, Hegele RA. Laminopathies and atheros-clerosis. Arterioscleosis. Throm Vasc Biol 2004; 24:1591-5.2. Chan JL, Oral EA. Clinical classifi cation and tre-atment of congenital and acquired lipodystrophy. Endocr Pract. 2010; 16:310-323. 3. Garg A, Gorden Ph, Ora E, The Physician’s Guideto Lipodystrophy Disorders 2012.4. Garg A. Lipodystrophies: genetic and acquired body fat disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3313-3325.5. Garg, A. Acquired and Inherited Lipodystrophies.The New England Journal of Medicine, 2004; 350, 1220-123.6. Handelsman Y, Bloomgarden Z, Einhorn D, et al.Lipodystrophy Detection Consensus Statement, Endocr Pract. 2013;19(No.1).7. Jacob KN, Garg A, Laminopathies: Multisystemdystrophy syndromes. Mol Genet Metab 2006;87: 289-302.8. Ludtke A, Roos GM, van Hettinga M, et al.Post-mortem fi ndings in Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Diabet Med. 2010;27:245–6. 9. Ludtke A, Genschel J, Brabant G, et al. Hepatic ste-atosis in Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Am J Gastroenterol. 2005;100:2218–24. 10. Novelli G, Muchir A, Sangiuolo F, et al. Mandi-buloacral dysplasia is caused by a mutation in LMNA-en-coding lamin A/C. Am J Hum Genet 71: 426-431, 2002.11. Santos A, Ferreira S, Benazzi M, Dunnigan-TypeFamilial Partial Lipodystrophy: Understanding and Trea-ting the Syndrom. Open Journal of Endocrine and Metabo-lic Diseases, 2017, 7, 22-34:12. Su et al.,  A Case Report of a Chinese Famili-al Partial Lipodystrophic Patient with Lamin A/C Gene R482Q Mutation and Polycystic Ovary Syndrome. Diabe-tes Case Rep 2017,2:1.13. Vantyghem MC, Pigny P, Maurage CA, et al.Patients with familial partial lipodystrophy of the Dunni-gan type due to a LMNA R482W mutation show muscu-lar and cardiac abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5337-5346.14. http://www.orpha.net

Орфанные заболевания: семейная частичная липодистрофия

https://bulmed.md/bulmed/article/download/2803/2803

Орфанные заболевания: семейная частичная липодистрофия

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science