Efficacy of Pentoxyphiline in treatment of non-alcohol fatty liverStudiul a fost realizat pe un lot de 16 pacienți (11 femei și 5 bărbați), diagnosticați cu boala de ficat gras non-alcoolic, &icirc;n special la etapa de steatohepatită cu sau fără fibroză. Diagnosticul a fost stabilit prin metode neinvazive (ecografie abdominală, FibroTest, examen de laborator). Studiul a fost efectuat &icirc;n anii 2018-2019 (&icirc;n decurs de 3 luni). Pacienții participanți la studiu prezentau unul sau mai multe criterii ale sindromului metabolic: dislipidemie, hipertensiune arterială, diabet zaharat, obezitate. Datele de laborator și scorul APRI au fost evaluate lunar, iar USG abdominală și FibroTest-ul au fost efectuate inițial și după trei luni de tratament cu Pentoxifilin, administrat &icirc;n doză de 1200 mg/zi &icirc;n trei prize. S-a stabilit o ameliorare clinica, &icirc;n special a statutului obiectiv al pacienților, o reducere a datelor sindromului citolitic (ALT, AST, GGTP), s-a redus scorul APRI de evaluare a fibrozei. Tratamentul cu Pentoxifilin a avut efect asupra steatozei, necroinflamației și fibrozei.Эффективность Пентоксифилина в лечении неалкогольной жирной печен

Cazacu, Veronica

Chişlaru, Svetlana

Conareva, Lilia

Eșanu, Loretta

Postoronca, Svetlana

Romanian

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science

45Științe MedicaleEFICACITATEA PENTOXIFILINEI ÎN TRATAMENTUL FICATULUI GRAS NON-ALCOOLICLoreta EȘANU – șef. Secţie Gastroenterologie, Lilia CONAREVA - medic astroenterolog, Svetlana POSTORONCA - medic gastroenterolog, Veronica CAZACU - medic internist, Svetlana CHIŞLARU - vice-director medical, medic gastroenterologIMSP Spitalul clinic Municipal ”Sf. Arhanghel Mihail”, secţia gastroenterologieChişinău, Republica MoldovaRezumat. Studiul a fost realizat pe un lot de 16 pacienți (11 femei și 5 bărbați), diagnosticați cu boala de ficat gras non-alcoolic, în special la etapa de steatohepatită cu sau fără fibroză. Diagnosticul a fost stabilit prin metode neinvazive (ecografie abdominală, FibroTest, examen de laborator). Studiul a fost efectuat în anii 2018-2019 (în decurs de 3 luni). Pacienții participanți la studiu prezentau unul sau mai multe criterii ale sindromului metabolic: dislipidemie, hipertensi-une arterială, diabet zaharat, obezitate. Datele de laborator și scorul APRI au fost evaluate lunar, iar USG abdominală și FibroTest-ul au fost efectuate inițial și după trei luni de tratament cu Pentoxifilin, administrat în doză de 1200 mg/zi în trei prize. S-a stabilit o ameliorare clinica, în special a statutului obiectiv al pacienților, o reducere a datelor sindromului citolitic (ALT, AST, GGTP), s-a redus scorul APRI de evaluare a fibrozei. Tratamentul cu Pentoxifilin a avut efect asupra steatozei, necroinflamației și fibrozei. Cuvinte-cheie: Pentoxifilin, ficat gras non-alcoolic, steatoză, necroinflamație, fibroză.Summary. Efficacy of Pentoxyphiline in treatment of non-alcohol fatty liver.The study has been realized in trial of 16 patients (11 female and 5 male) with diagnosis of nonalcoholic fatty liv-er disease, in special with steatohepatitis with or without fibrosis. The diagnosis has been established by noninvasive methods (abdominal ultrasound, FibroTest, clinical tests). The study has been realized for a period of 3 month between 2018 – 2019 year. The patients in the study had one or more criterias of the metabolic syndrome: dislipidemia, arterial hypertension, diabetes mellitus, obesity. The dates of clinical tests APRI has been evaluated each month but abdominal ultrasound and FibroTest has been made at the beginning of the treatment with Pentoxifylline in doze of 1200 mg per day and after three month of the treatment. Objective data of the patients with amelioration, the cytolytic syndrome has been reduced (ALT,AST, GGTP), the APRI score of fibrosis has been reduced. The treatment with Pentoxifylline has effect on steasosis, necrosis and fibrosis. Key-words: Pentoxifylin, nonalcoholic fatty liver disease, steatosis, necroinflammation, fibrosis.Резюме. Эффективность Пентоксифилина в лечении неалкогольной жирной печени.Исследование проводилось в группе из 16 пациентов (11 женщин и 5 мужчин) с диагнозом неалкогольная жировая болезнь печени, особенно в стадии стеатогепатита с фиброзом или без него. Диагноз был установлен неинвазивными методами исследования (УЗИ брюшной полости, ФиброТест, лабораторный анализ). Исследова-ние проводилось на протяжении 2018-2019 годов в течение 3 месяцев. Пациенты участвующие в исследовании соответствовали одному или нескольким критериям метаболического синдрома: дислипидемия, гипертония, ди-абет, ожирение. Лабораторные данные и параметры APRI оценивались ежемесячно, а УЗИ брюшной полости и ФиброТест проводились в начале и после трех месяцев лечения Пентоксифилином 1200 мг/день в трех приемах.Установлено улучшение объективного статуса пациентов, снижение показателей цитолитического синдрома (АЛТ, АСТ, ГГТП), параметры APRI фиброза снизились. Лечение Пентоксифиллином оказало положительное влияние на стеатоз, некровоспаление и фиброз. Ключевые слова: Пентоксифиллин, неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз, некровоспаление, фи-броз.Introducere.Boala ficatului gras non-alcoolic (BFGNA) inclu-de un spectru larg de boli hepatice, de la steatoza sim-plă (boală aparent benigna), până la ciroza hepatică, stadiul evolutiv final al oricărei boli cronice hepatice, cu toate complicaţiile sale și prognostic nefast. As-pectul histologic al ficatului gras non-alcoolic variază de la simpla infiltrație grasă a ficatului (prezența infil-trării grase a ficatului, care afectează mai mult de 5% din hepatocite), reversibilă, până la leziuni hepatoci-tare cu necroză focală şi inflamație - steatohepatită (SHNA), care poate să se asocieze cu sau fără fibroza hepatică [2, 5]. Prezența şi gradul fibrozei este cel mai important factor, care se corelează cu morbiditatea și mortalitatea prin BFGNA.În ultimii ani la nivel mondial BFGNA se află în continuă creștere, odată cu creșterea obezității, a sedentarismului, diabetului zaharat și, în general, a sindromului metabolic. În acest context, BFGNA este însoţită de boli cardiovasculare, boala cronica de ri-nichi, diabet zaharat tip 2 și are potențial de progresie spre ciroză şi hepatocarcinom.46 Buletinul AȘMLeziunile histologice în SHNA sunt foarte asemă-nătoare cu cele din hepatita alcoolică şi sunt reprezen-tate de steatoza macroveziculară, alături de fenomene inflamatorii cu prezența corpilor Mallory, inflamație predominant lobulară și fibroză perisinusoidală. În formele avansate apare fibroza în punți și în final ciro-za hepatică [1].O enumerare simplificată a factorilor cauzali ai SH constă în: creșterea acizilor grași liberi circulanți provenind din grăsimile din aportul alimentar, elibe-rarea crescută în circulație a acizilor grași din țesutul adipos în exces, creșterea lipogenezei de novo în fi-cat, inhibarea oxidării acizilor grași la nivel hepatic, scăderea exportului de lipide din ficat. Patogeneza BFGNA se bazează pe teoria „dublei lovituri”, în care prima etapa este reprezentată de SH, iar a doua - de inflamație și fibroză, printre posibilii mediatori ai inflamației numărându-se: endotoxina derivată din intestine, citokinele proinflamatorii TNF-alfa, IL-6 (eliberate de țesutul adipos), stresul reticulului en-doplasmatic. Asa dar, factorul de necroză tumorală alpha (TNF-alpha) contribuie la lezarea ficatului şi la rezistența la insulină a pacienților cu steatohepatita non-alcoolică [4]. Preparatul Pentoxifilin este cunoscut ca un derivat xantinic cu proprietați vasodilatatoare antiischemice prin acțiune musculotropă. Acționează asupra arterio-lelor și capilarelor, ameliorând proprietățile reologice ale sângelui. Se cunoaște, de asemenea, că Pentoxifi-linul are proprietăți anti TNF-alpha, însă mecanisme-le prin care determină efectele benefice în SHNA nu sunt pe deplin elucidate. Într-un trial pilot de 12 luni, efectuat la Mayo Clinic (Minnesota) pe un lot de 20 bolnavi cu NASH, cărora li s-a administrat Pentxifi-lin în doză de 1600 mg/zi, nivelul transaminazelor a scăzut semnificativ. Într-un alt studiu, efectuat la bol-navii cu NASH tratați timp de 6 luni cu Pentoxifilin (1200 mg/zi), s-a constatat ameliorarea fatigabilității, scăderea semnificativă a transaminazelor (ALaT s-a normalizat la 60% dintre ei), ameliorarea semnificati-vă a indicelui de rezistență la insulină. Această ameli-orare semnificativă și scăderea rezistenței la insulină ar putea fi mediate prin inhibiția TNF-alpha (7). Este cunoscut că Pentoxifilinul inhibă proliferarea celu-lelor stelate hepatice și sinteza de colagen in vitro. Cercetătorii din Germania au constatat în cadrul unui studiu experimental, că Pentoxifilinul suprimă în pro-porție de 60-70% factorii fibrogenetici, contribuind la o scădere moderată a colagenului hepatic, a scorului fibrozei (6). În paralel, mulți bolnavi cu NASH au di-abet zaharat cu arteriopatii cronice obliterante, astfel administrarea de Pentoxifilin ar putea avea multiple efecte benefice.Material și metode. S-a efectuat un studiu scre-ening, în care au fost incluși 16 bolnavi deplasabili, internați în secția gastroenterologie a SCM „Sfân-tul Arhanghel Mihail” pe parcursul a 3 luni, cărora li s-au efectuat ecografii abdominale. La cei cu ficat hiperecogen s-au reținut următoarele date: gradul ecogenității, prezența atenuării posterioare a ecoului, calibrul venei portae în hil hepatic, prezența de no-duli suspecți de a fi expresia unui hepatocarcinom, axul lung al splinei, colecist cu modificări posibile şi pereți îngroșați sau contur dublu, calculi biliari, pre-zența ascitei. S-a precizat vârsta, genul, antecedentele heredo-colaterale de afecțiuni incluse în sindromul metabolic – diabet zaharat tip 1 sau 2, hipertensiu-ne arterială, hipercolesterenemie, hipertrigliceride-mie, ateroscleroză. La rând cu aceasta a precizat dacă pacienţii consumă alcool zilnic sau ocazional, dacă administrează medicamente, care pot induce steatoza hepatică (corticosteroizi, amiodarona). S-au colectat acuze, ca: fatigabilitatea, disconfort în hipohondrul drept, prurit, edeme, ascită, anasarcă, anorexie, gre-țuri; manifestări clinice: hepatomegalie, scăderea ma-sei musculare, icter, hemoragii variceale, semne de encefalopatie, depresie, anxietate, tulburări psihice. S-au efectuat următoarele analize serice: Hb, trombo-cite, ALT, AST, gama-GTP, fosfataza alcalina serică, glicemia, creatinina, indicele de protrombină, coles-terolul total (COL), trigliceridele (TGL), sideremia. Pacienților cu sindrom citolitic, colestatic sau ficat hiperecogen li s-au efectuat testele la prezenţa mar-cherilor hepatitelor virali. Unii pacienţi au beneficiat de investigații non-invazive pentru depistarea gradu-lui de fibroză și a gradului de necroinflamație prin Fi-broTest. FibroTest este un marcher universal, validat pentru a oferi o estimare cantitativă a fibrozei combi-nând 6 marcheri biochimici: alfa2 - macroglobulina, haptoglobina, GGT, bilirubina totală, apolipoproteina A și ALT cu vârsta și sexul pacienților. Utilizarea Fi-broTest-ului are o mare valoare predictiva de diferen-țiere între fibroza nesemnificativă (F0-F1) și fibroza semnificativă (F2-F4). Toţi 16 pacienţi diagnosticați cu steatohepatită non-alcoolică au fost supuși trata-mentului cu Pentoxifilin 400 mg de 3 ori pe zi pe par-cursul a trei luni la rând cu tratamentul de bază. Criteriile de ne-includere a pacienţilor în terapia cu Pentoxifilin au fost: sarcina, lactația, accident ce-rebral hemoragic, sindromul hemoragic, insuficiență renală, vârsta peste 65 ani.Pacienții au fost monitorizați privind următoare-le efecte adverse: dureri abdominale, cefalee, grețuri, vărsături, amețeli, aritmii cardiace, dureri toracice. Au fost evaluate clinic și biochimic lunar, iar ecogra-fic/FibroTest - la înrolare și la 3 luni de tratament con-tinuu. Cei care au manifestat reacții adverse ușoare la 47Științe MedicalePentoxifilin au fost trecuți la doză redusă: 400 mg de 2 ori pe zi). În lotul de studiu au fost înrolaţi 16 pacienţi dia-gnosticați cu NASH, dintre care 11 femei şi 5 bărbați. Pacienţii prezentau şi patologii asociate diverse, dar preponderent hipertensiune arterială, diabet zaharat, obezitate. Din totalul pacienților incluși în studiu, 10 au fost diagnosticați prin FibroTest și toți prin eco-grafie abdominală. Vârsta medie a pacienților a fost de 57 ani. Rezultate. Pacienții au fost monitorizați la 1, 2 și 3 luni de tratament după următoarele criterii: simpto-mele clinice și statutul obiectiv, datele hematologice și biochimice, gradul de fibroză, determinat prin me-tode neinvazive. S-a demonstrat, că deja după 1 lună s-a redus semnificativ S-mul astenic, S-mul dolor și dispeptic. După a 2 și a treia lună pacienții practic au devenit asimptomatici, doar 3 din ei prezentau astenie nepronunțată, 2 – episodic grețuri. Obiectiv hepato-megalia s-a redus la 10 pacienți, fără splenomegalie.Comparativ cu valoarea inițială, nivelul AST a scăzut după prima lună de tratament. După a doua și a treia lună de tratament o scădere a nivelului AST a fost înregistrată, dar nu a fost semnificativă. Compa-rativ cu valorile medii inițiale, ALT a scăzut semnifi-cativ după prima luna de tratament, pe parcursul ur-mătoarelor 2 luni s-a stabilit de asemenea o scădere. Nivelul GGT a scăzut după prima, a doua și a treia lună de tratament. Colesterolul seric a crescut uşor după prima și a doua lună de tratament, dar nesem-nificativ, după care a apărut o ușoară scădere, la fel nesemnificativă. Nivelul trigliceridelor a scăzut după toate trei luni de tratament, dar nesemnificativ. Va-lorile trombocitelor au scăzut ușor după o lună, s-au menținut constante după două luni de tratament cu Pentoxifilină. (tabelul 1).De menţionat, că pacienții diagnosticați prin Fi-broTest la intrare în studiu, 7 pacienți se aflau în sta-diul F1-F2 și 3 pacienți - în stadiul F0-F1. După 3 luni de tratament cu Pentoxifilin situația statistică nu s-a schimbat semnificativ. Astfel, la 3 luni de cura-ţie, 4 pacienți au rămas stadiul F0-F1, iar 6 în stadiul F1-F2. Posibil că la o administrare mai îndelungată a preparatului situația s-ar fi schimbat.În paralel a fost calculat şi așa-numitul scor APRI - o metodă de evaluare neinvazivă a fibrozei hepatice la pacienţii cu BFGNA. Scorul APRI = AST (Valoare referință limită su-perioară) X 100 NR .Trombocite (10 /l)Evoluția scorului APRI al fibrozei hepatice în cele trei luni de tratament este prezentată în tabelul 2. Este necesar de menționat o scădere a mediei va-lorilor inițiale de la 0,16 la 0,12 după prima lună de tratament, și la 0,11 - după a treia lună de tratament. Tabelul 2. Evaluarea non-invazivă a fibrozei la pacienții tratați cu Pentoxifilin.Perioada Scorul APRIInițial 0,16La 1 lună 0,12La 2 luni 0,13La 3 luni 0,11Așadar, s-a constatat că administrarea Pentoxifi-linului a condus la o scădere semnificativă a scorului APRI. Faptul acesta pledează pentru posibilele efecte benefice ale acestui medicament asupra morfogenezei Tabelul 1 Dinamica indicilor hematologici și biochimici pentru grupul de pacienţi trataţi cu PentoxifilinaIndicii Perioada AST ALT GGT ColesterolTriglice-rideTrombo-citeInițial 88,6+/-12,2122+/-31,298,7+/-42,87,8+/-2,12.7+/-1,8280+/-60La 1 lună 62,2+/-10,498,4+/-17,268,7+/-12,68,2+/-2,32,5+/-1,3295+/-50La 2 luni 54,4+/-12,472,4+/-21,254,4+/-12,47,5+/-1,41,8+/-0,8280+/-42La 3 luni 51,4+/-22,252,4+/-22,842,8+/-10.86,4+/-0,81,6+/-0,6290+/-3648 Buletinul AȘMhepatice, și nu doar asupra scăderii citolizei hepatice. Doar 3 pacienți din acest grup au prezentat reacții adverse ușoare (grețuri, vărsături, diaree, dureri ab-dominale, cefalee), care au dispărut după micșorarea dozei preparatului.Concluzii• Utilizarea Pentoxifilinei în doza de 400 mg de3 ori pe zi la bolnavul cu boala non-alcoolică a ficatu-lui reduce sindromul citolitic datorita efectului antiin-flamator. Medicamentul conduce la scăderea evidentă şi importantă a nivelelor ALAT, ASAT şi GTTP după 4 săptămâni de tratament, şi acest efect rămâne stabil pe toată perioada de desfăşurare a studiului. • Utilizarea la acești bolnavi a preparatului îndoză de 1200 mg/zi timp de 3 luni a contribuit la ame-liorarea dereglărilor histologice la circa 70% bolnavi. Pentoxifilinul prin ameliorarea microcirculației, acți-unea antioxidantă, reducerea activității proliferative a celulelor stelate și a sintezei colagenului poate contri-bui la prevenirea progresiei fibrozei.• Rezultatele obţinute pledează pentru indivi-dualizarea tratamentului pacienţilor cu steatohepatită non-alcoolică şi includerea Pentoxifilinei în tratamen-tul complex al pacienţilor cu NASH.Bibliografie:1. Falck-Ytter Y., Younossi Z.M., Marchesini G.,McCullough A.J. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis. 2001, 21, p. 17– 26.2. Chitturi S., Farrell G.C. Etiopathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis. 2001, 21, p. 27–41. 3. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treat-ment of HighBlood Cholesterol in Adults. Executive Sum-mary of The Third Report of The National Cholesterol. Education Program (NCEP)Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001, 285, p. 2486-2497. 4. Brunt E.M. Grading and staging the histopatholog-ical lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology ac-tivity index and beyond. Hepatology. 2000, 31, p. 241-246.5. Poynard T., Morra R., Halfon P. et al. Metaanalysesof FibroTest diagnostic value in chronic liver disease. 6. Duma D.G., Ozdemir F., Birben E. et al. Effectsof pentoxifylline on TNF-alpha production by peripheral blood mononuclear cells in patients with NASH. Gastroen-terology. 2006, 130, p. 828 7. Neuner P., Klosner G., Schauer E. et al. Pentoxifyl-line in vivo down-regulates the release of IL-1 beta, IL-6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha by human periph-eral blood mononuclear cells. Immunology. 1994, 83, p. 262–267.

Эффективность Пентоксифилина в лечении неалкогольной жирной печени

https://bulmed.md/bulmed/article/download/3031/3031

Эффективность Пентоксифилина в лечении неалкогольной жирной печени

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science