La  107  paciente  cu  cancer  mamar,  în  materialul  tisular  postoperator  a  fost  cercetată imunohistochimic  expresia  receptorilor  factorului  de  creştere  epidermal  –  HEP2.  Carcinoamele ductale se deosebesc de carcinoamele lobulare prin expresia HEP2  de celulele ţesutului peritumoral nemalignizat. În carcinomul ductal, tip histologic predominant al cancerului mamar, se decelează l
suraexpresia  HER2  atât  în  parenchimul  tumoral,  cât  şi  în  celule  izoate  distribuite  neuniform  în 
ţesutul peritumoral, ce indică posibilitatea ampli㌹cării genei care codi㌹că HER2 în ţesutul mamar 
nemalignizat

Bogdanscaia, Nina

Cernîi, Anatolie

Ciobanu, Ala

Iacovleva, Iraida

Niculisean, Elvira

Sofroni, Larisa

Romanian

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science

236EXPRESIA  IMUNOHISTOCHIMICĂ A RECEPTORILOR HER-2 IN CARCINOAMELE MAMARE ŞI ŢESUTUL PERITUMORALAnatolie Cernîi1, dr.h. în medicină, prof. univ., Iraida Iacovlev1,  dr.h. în medicină, prof. univ., Nina Bogdanscaia1, dr.h. în medicina, Larisa Sofroni1 , dr.h. în medicină, Elvira Neculiseanu1, doctorand, Ala Ciobanu2, Institutul Oncologic din Moldova1, Compania farmaceutică „Hoffman-La Roche Ltd”2Majoritatea tipurilor histologice de cancer mamar invaziv, cum se consideră (Stoll B.A.,1999; Aspini G. şi colab., 2005), se dezvoltă într-o perioadă lungă de timp din leziuni benigne preexistente. Acestea, la rândul lor, apar în glanda mamară în condiţiile unui mediu hormonal schimbat  (Russo L. şi colab., 2000; Guinebreiter L.M. şi colab., 2005). Supraexpresia receptorilor estrogenici poate crea condiţiile necesare pentru tranziţia de la un ţesut mamar normal spre o stare patologică benignă, ulte-rior, spre hiperplazie celulară şi carcinom in situ (Krishnamurphy S., Sneigo N.,2002). Totodată, prin-tre leziunile benigne de aceeaşi structură histologică numai unele sunt apte să progreseze spre cancer. Probabil, leziunile mamare proliferative, deşi sunt identice conform tabloului histologic, diferă prin particularitaţile genetice, ceea ce permite unora din acestea să ramână la etapa de proces benign, iar altora sa progreseze spre un cancer invaziv. Această probabilitate reiese din prezenţa schimbărilor genetice şi fenotipice în ţesutul mamar adiacent tumorii maligne (Mottolese M. şi colab., 2005). Actualmente a aparut posibilitatea testării  expresiei genei c-erB-2 (HER2) în tumora malignă şi ţesutul mamar peritumoral. Gena respectivă codifi că proteina membranară HER2, care reprezintă recep-torul factorului epidermal de creştere. Supraexpresia HER2  este prezentă într-o mare parte de carcinoa-me mamare, fi ind asociată cu un potenţial metastatic sporit al acestora (Niu G., Carter W.B.,2007). În baza argumentelor expuse a fost determinat scopul cercetării: studierea imunohistochimică a expresiei receptorilor HER2 în ţesuturile nemalignizate din vecinătatea carcinoamelor mamare.Materiale şi metode.  Expresia imunohistochimică a receptorilor HER2 a fost studiată în mate-rialul postoperator la 107 paciente cu cancer mamar. Vârsta medie a pacientelor a constituit 54,1 ani, fi ind mai mare în cazurile cu carcinom lobular (67,5 ani) şi comparativ mai mică în cazurile de carci-nom ductal (53,5 ani). Piesele tisulare recoltate din formaţiunea tumorală şi din ţesutul nemalignizat din vecinătatea tumorii au fost fi xate în soluţie de formalină tamponată 10% timp de 19-22 ore şi după deshidratare s-au  inclus în parafi nă. Secţiunile obţinute din blocurile de parafi nă au fost rehidratate în xilen şi alcool în concentraţii descrescânde. Demascarea antigenelor din secţiunile histologice de-parafi nate s-a efectuat în cuptorul cu microunde la 95-97oC timp de 40 min. Ulterior, prin incubare cu anticorpi primari, anticorpi secundari şi cromogen, au fost vizualizaţi receptorii HER2. Pentru aceste procedee s-au  utilizat reagenţii din setul Hercept Test (Code Nr. K5204, Dako).Rezultate. Carcinoamele mamare studiate au fost de urmatoarele tipuri histologice: carcinoame ductale – 74 de cazuri; carcinoame lobulare – 13 cazuri; alte tipuri – 20 de cazuri. Ultimul grup a fost    Fig. 1. Carcinom ductal HER2 – pozitiv (3+). Reacţie imunohistochimică. X 400.Fig. 2. Expresia HER2 în ductul ţesutului peritumoral. Reacţie imunohistochimică. X100237 constituit din 2 carcinoame mixte ductal-lobulare, 3 carcinoame mucinoase, 1 carcinom medular şi 14 carcinoame neclasifi cate, care n-au putut fi  etichetate ca ductale sau lobulare din cauza schimbări-lor tisulare, induse de terapia neoadjuvantă (91 din 107 paciente au fost supuse preoperator radio- şi chimioterapiei). Expresia HER2 în carcinoame a fost apreciată conform scorului unanim acceptat (Lazăr E. şi colab., 2005), reacţia negativă fi ind considerată în cazurile de „0” şi „1+”, cea pozitivă existând în cazurile de „2+” şi „3+” („2+”-slab pozitivă, „3+” - intens pozitivă (fi g.1)). Cum am constat imunohistochimic (tab.1), expresia HER2 (2+ şi 3+) a fost frecventă în car-cinoamele ductale, în 36 (47,3%) cazuri, şi rar întâlnită în carcinoamele lobulare, în 2 (15,4%). La acestea din urmă expresia HER2 era slab pozitivă (2+). Reacţia pozitivă a fost,  de asemenea, prezen-tă în alte tipuri de carcinom mamar, cu excepţia cazului de carcinom medular. Din numărul total de carcinoame investigate, aproape o jumătate au expresat HER2, 31% (33/107) de cazuri fi ind intens pozitive. Ţesutul peritumoral s-a prezentat în 58 de cazuri ca ţesut mamar puţin schimbat, dar deseori fi brozat, în 28 cazuri - fi broadenomatoză neproliferativă şi în 21 de cazuri - fi broadenomatoză proli-ferativă. Fibroadenomatoza (boala fi brochistică) a fost prezentă aproape la fi ecare a doua pacientă (în 46,7% cazuri) cu cancer mamar, a avut  o mare variabilitate morfologică în ceea ce priveşte abunden-ţa chisturilor ductale sau a fi brozei, prezenţa sau absenţa proliferaţiei celulelor ductale. Proliferările celulare au fost frecvente în ţesutul mamar din jurul carcinomului ductal şi fi ind mai rar întâlnite în ariile peritumorale în alte tipuri de carcinoame.Tabelul 1 Expresia HER2 în diferite tipuri histologice de carcinom mamar şi tendinţa expresiei HER 2 în ţesutul mamar peritumoralTipuri histologiceExpresia în tumori Cazuri cu tendinţa de expresie în ţesutul peritumoralNivelul expresiei Numărul de cazuriCarcinom ductal (74 de cazuri)3+ 28 82+ 8 31+ 34 2Carcinim lobular (13 cazuri)0 4 -3+ - -2+ 2 -1+ 8 -Carcinom mixt ductal-lobular (2 cazuri)0 3 -3+ - -2+ 2 -1+ - -Carcinom mucinos (3 cazuri)0 - -3+ 1 -2+ 1 -1+ 1 -Carcinom medular (1 caz)0 - -3+ - -2+ - -1+ - -Carcinoame de tip neclar (14 cazuri)0 1 -3+ 4 22+ 5 11+ 5 -0 - -238Expresia HER2 în ţesuturile peritumorale a fost decelată în 49 de cazuri, din care 39 de cazuri au fost de fi bromatoză şi 10 cazuri de ţesut mamar nemodifi cat semnifi cativ, expresia fi ind prezentă atât în jurul carcinoamelor HER2-pozitive (25  cazuri), cât şi în jurul carcinoamelor HER2-negative (24 de cazuri). S-a considerat că expresează HER2  celulele care erau înconjurate de produsul reacţiei cu intensitate sporită şi medie a colorării (3+ şi 2+). În ţesutul peritumoral, spre deosebire de paren-chimul tumoral, expresau HER2 numai unele celule izolate sau grupuri celulare mici şi numai în unii ductuli sau acini. De menţionat că în ductulii fără proliferare produsul reacţiei era localizat numai pe suprafeţele celulare bazolaterale, suprafeţele apicale ramânând nemarcate (fi g.2). În fi broadenomato-zele proliferative reacţia a fost, de regulă, mai intensă, marcându-se mai multe celule, comparativ cu fi broadenomatoza neproliferativă şi ţesutul mamar nemodifi cat.În ceea ce priveşte tipul histologic de cancer mamar, expresia HER2 a fost prezentă în ţesutul peritumoral din 43 de carcinoame ductale şi în 6 carcinoame neclasifi cate şi era absentă în jurul altor tipuri de carcinoame: lobular, mixt, mucinos şi medular. Discuţii. Cele mai frecvente tipuri histologice de cancer mamar, carcinoamele ductale şi lobu-lare, se deosebesc prin incidenţa lor, vârsta medie a pacientelor, expresia HER2 în celulele canceroase şi în ţesutul peritumoral nemalignizat. Carcinoamele ductale sunt cele mai numeroase, afectează mai mult femeile cu vârsta peste 50 de ani, expresează deseori HER2 atât în ţesutul tumoral cât şi în cel peritumoral. Carcinoamele lobulare sunt mai rare, se întâlnesc la femeile mai în vârstă, peste 60 de ani, de regulă, sunt HER2- negative şi, conform datelor noastre, nu expresează HER2 în ţesutul pe-ritumoral. Expresia rară a HER2 în carcinoamele lobulare este bine cunoscută (Aspino G. şi colab., 2004 ; Bane A.L. şi colab., 2005; Conzales-Angulo A.M. şi colab., 2006 ). Se menţioneză, totodată (Saqhaier M.A şi colab., 2006), existenţa unei variaţii etnice a acestei expresii . Din cercetările noasre reiese că ţesutul peritumoral din carcinoamele lobulare, de asemenea, nu este apt de a expresa HER2. Legitatea „ carcinom HER2 - negativ - ţesut peritumoral HER2-negativ” nu este respectată însă în cazurile de carcinom ductal,  în care expresia peritumorală a receptorilor HER2 se observă cu aproape egală frecvenţă atât în tumorile pozitive, cât şi cele negative. Din aceste date reiese că în carcinoame-le ductale mutaţiile în gena c-erbB-2, care codifi că receptorii HER2, pot apărea în cadrul progresiei celulelor deja malignizate sau au loc la etape precoce în celulele care încă nu manifestă un fenotip malign. Apariţia pe fond de ţesut mamar cu celule HER2-pozitive a carcinoamelor ductale HER2- ne-gative poate fi  explicată prin selecţia în cadrul progresiei tumorale a celulelor maligne, în care nu este amplifi cată gena c-erbB-2, sau prin pierderea capacităţii de a expresa HER2. Posibilitatea diminuării sporadice şi în cadrul tratamentului a expresiei HER2 de cancerul mamar a fost menţionată anterior (Quddus R.M. şi colab., 2005).ConcluziiO mare parte (43,7% cazuri) de carcinoame ductale manifestă abilitatea de a supraexpresa re-ceptorii HER2 atât în parenchimul tumoral, cât şi în celule izolate din ţesutul mamar peritumoral. Se impune în viitor testarea alterărilor genetice, în special a expresiei HER2, în leziunile mama-re benigne pentru a evidenţia riscul sporit de malignizare a acestora.Bibliografi e selectivă1. Aspino G., Laucirica R., Elledge R.M., Premalignant and in situ breast disease : biology and clinical implications. Ann.Intern. Med., 2005; 143 (6) : 446-57.2. Aspino G.,Bordou V.J.,Clark G.M.,Elledge R.M., Infi ltrating lobular carcinoma of the breast : tomor characteristics and clinical outcome. Breast Cancer Res., 2004 ; 6 (3) : R 149-56.3. Bane A. L., Tjan S., Parkes R.K. et al., Invasive lobular carcinoma:  to grade or not to grade.Med. Pathol., 2005 ; 18(5):621-8.4. Bowers G., Reardon D.,Hewitt T. et al., The relative role of  ErbB1-4 receptor tyrosine kinases in radiation signal transduction responses of human carcinoma cells . Oncogene, 2001 ; 20 (11):1388-97 .5. Consalez-Angulo A.M.,Sahin A.,Krishnamurthy S. Et al., Biologic markers in axillary node-239negative breast cancer : differential expression in invasive ductal carcinoma versus invasive lobular carcinoma. Clin. Breast Cancer. 2006; 7(5):396-400.6. Guinebreitiere I. M.,Menet E., Tardivon A., Cherel P., Vanel D., Normal and pathological breast, the histological bases . Eur. J. Radiol. 2005, 54 (1) 6-14. 7. Hoogrbrugge N., Bult P., de Widt-Levert L. M. et al., High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breast from women at hereditary risk for breast cancer. J. Clin. Oncol., 2004 ; 22(6) 1159-61.8. Krishnamurphy S., Sneige N., Molecular and biologic markers of premalignant lesions of human breast. Adv.Anat.Pathol., 2002;9(3) 185-97.9. Lazăr E., Iano J., Raica M., Patologia tumorilor mamare: implicaţii diagnostice, prognostice şi terapeutice. UMF „Victor Babeş”, Timişoara., 2005.10. Mottolese M., Nadasi E.A., Botti C., Gianciulli A.M. et al., Phenotipic changes of p53,HER2 and FAS system in multiple normal tissues surrounding breast cancer. J. Coll Physiol.,2005; 204(1):106-12.11. Niu G., Carter W. B.,  Human epidermal growth factor receptor 2 regulates angioproten-2 expression in breast cancer via AKT and mitogen – activated  protein kinase pathways. Cancer Res.,2007; 67 (4) 1487-93.12. Quddus R.M. , Sung I.C., Zhang C. et al.,  HER-2/new expression in locally advanced breast carcinoma:  pre- and post- neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer., 2005; 12(4):294-8.13. Russo J., Hu X., Russo I.H., J. Natl., Cancer Inst. Monogr.,2000, (27) 17-37.14. Sartor C.I., Epidermal growth factor family receptors and inhibitors: radiation response modulators. Semin. Radiat. Oncol., 2003 ; 13(1):22-30.15. Stoll B.A., Premalignant brest lesions: role for biological markers in predicting progression to cancer. Eur.J. Cancer, 1999; 35(5) 693-7.16. Sughayer M.A., Al-khawaja M.M., Massarweh S. Al-Masri M., Prevalence of hormon receptors and HER2/new in breast cancer cases in Jordan. Pathol. Oncol. Res., 2006 ;12(2):83-6 .        RezumatLa 107 paciente cu cancer mamar, în materialul tisular postoperator a fost cercetată imunohistochimic expresia receptorilor factorului de creştere epidermal – HEP2. Carcinoamele ductale se deosebesc de carcinoamele lobulare prin expresia HEP2  de celulele ţesutului peritumoral nemalignizat. În carcinomul ductal, tip histologic predominant al cancerului mamar, se decelează suraexpresia HER2 atât în parenchimul tumoral, cât şi în celule izolate distribuite neuniform în ţesutul peritumoral, ce indică posibilitatea amplifi cării genei care codifi că HER2 în ţesutul mamar nemalignizat. SummaryAt 107 patients with breast cancer was performed an imunohistochemical study in postsurgical material regarding the expression of the epidermal growth factor HER2. Our data suggest that ductal carcinomas differ from lobular carcinomas regarding HER2 expression in the peritumoral non-malignant cells. In the ductal carcinoma, the most frequent histological type, we observed the overexpression of the HER2 both in tumoral tissue and in non-malignant isolate cells mosaically distributed in peritumoral tissue. These data show the possibility of the HER2 gene amplifi cation in normal mamar tissue.

Expresia imunohistochimică a receptorilor HER-2 în carcinoamele mamare şi ţesutul peritumoral

https://bulmed.md/bulmed/article/download/354/354

Expresia imunohistochimică a receptorilor HER-2 în carcinoamele mamare şi ţesutul peritumoral

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science