Investigaţiile materialului postoperator de la 226 pacienţi şi datele din literatura de specialitate confirmă că în cadrul oncogenezei ovariene epiteliul de la suprafaţa ovariană cu o structură simplă se transformă în structuri histologice diferenţiate şi complexe. Acest fenomen este în controversă cu transformarea neoplastică şi apariţia altor tumori epiteliale maligne, care sunt mult mai puţin diferenţiate decât epiteliul de origine

Cernîi, Anatolie

Cernîi, Tatiana

Djuromschii, Ghenadie

Goroşenco, Eugen

Gudima, Alexandru

Osadcii, Diana

Rosca, Sergiu

Romanian

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science

179PATOGENIA CANCERULUI OVARIAN: PROBLEME ŞI PARADOXEAnatolie Cernîi, dr. h. în medicină, prof. univ., Diana Osadcii,  Alexandru Gudima, dr. h. în medicină, Tatiana Cernîi, Ghenadie Djuromschi, Sergiu Roşca, dr. în medicină, Eugen Goroşenco, Institutul Oncologic din MoldovaÎn acest studiu s-a întreprins o tentativă de a aduce la un numitor comun datele proprii şi cele din literatura de specialitate referitor la cancerul ovarian – boală cu o patogenie foarte obscură. Datele proprii au fost obţinute prin cercetarea histopatologică a materialului postoperator al 226 de bolnave de cancer ovarian primar şi metastatic. O parte de piese tisulare (22 de cazuri) au fost investigate electronomicroscopic şi imunohistochimic (detectarea expresiei colagenului IV).Termenul „cancer ovarian” este aplicat în cazurile de tumoră malignă cu originea din mezoteliul peritonial modifi cat, care acoperă suprafaţa ovarului [1]. Tumorile epiteliale maligne reprezintă 90% din toate neoplaziile ovariene maligne şi manifestă numeroase aspecte histologice asemănătoare, de regulă, celor caracteristice epiteliilor din endocervix, endometru sau trompelor uterine, care au aceeaşi origine embriologică ca şi epiteliul de la suprafaţa ovariană [2, 3]. În studiul nostru, din 226 tumori epiteliale maligne, 174 (77%) au fost carcinoame seroase, 34 (15%) – carcinoame mucinoase, 10 (4,5%) – carcinoame endometrioide şi 8 (3,5%) – carcinoame mezonefroide.Pe Glob, cancerul ovarian este cea mai frecventă cauză de deces printre tumorile ginecologice maligne, pentru că este decelat în stadiile avansate, când s-au produs deja dereglări grave în organismul femeii [4]. Mai puţin de 1/4 de cancere ovariene sunt diagnosticate în stadiul I, când rata vindecărilor constituie aproape 90%, ea fi ind mai mică de 20% în cazurile de cancer ovarian avansat. În Republica Moldova, cancerul ovarian în ceea ce priveşte mortalitatea ocupă locul II (5,6 cazuri de deces la 100 000 populaţie feminină în 2004), fi ind întrecut de cancerul cervixului uterin (11,0 cazuri de deces la 100 000 populaţie feminină în 2004). De menţionat că numai în 2004 în republică au fost diagnosticate 18% de cancere ovariene în stadiul I. Mortalitatea provocată de cancerul ovarian nu s-a micşorat semnifi cativ de-a lungul anilor, din cauza obscurităţii particularităţilor biologice ale acestuia, care duc, la rândul lor, la absenţa unor markeri biologici specifi ci, care ar permite depistarea la timp a acestei afecţiuni ovariene [5,6]. Sunt insufi ciente datele despre evenimentele moleculare şi genetice, asociate cu iniţiaţia, promoţia şi progresia, începând cu o neoplazie precoce şi terminând cu un cancer ovarian avansat. Totuşi este ştiut [7] că în cancerul ovarian se produce un număr mare de schimbări genetice, ce au drept rezultat atât activarea oncogenelor celulare, cât şi pierderea controlului desfăşurării ciclului celular de antioncogenele alterate. Însă numai unele gene schimbate pot deveni markeri diagnostici sau o ţintă a terapiei acestui cancer [8, 9].În privinţa stărilor precursoare cancerului ovarian există opinii controversate: a chisturilor incluzionale, formate prin invaginarea epiteliului de la suprafaţa ovarului [10], a tumorilor benigne [11] şi chiar a tumorilor la limita malignităţii [12]. Unii cercetători [3, 13] au revizuit concepţia privind originea cancerului din epiteliul de acoperire a ovarului şi au lansat o ipoteză alternativă, conform căreea cancerul ovarian se dezvoltă din structurile secundare (reziduale) ale sistemului Müllerian. H. Salazar şi colab. (1996) [14] au fost printre primii care au analizat detaliat particularităţile histologice ale ovarelor extirpate cu scop preventiv la femeile sănătoase cu risc ereditar sporit de apariţie a cancerului ovarian. În plus, la numărul sporit de chisturi incluzionale, ei au observat multe alte schimbări în ovarele studiate după ooforectomia profi lactică: pseudostratifi carea şi papilomatoza epiteliului de acoperire, invaginări adânci ale acestuia în corticală şi alterări în stroma ovariană.Noi am cercetat particularităţile histologice ale ovarului controlateral cu cel afectat de cancer şi am constatat devieri patologice în 44 (52,6%) din 76 de ovare examinate (tab. 1).180Tabelul 1Schimbări histologice în ovarul controlateral celui afectat de carcinom serosSchimbări histologice Nr. de pacienteChist folicular 27Hiperplazie stromală 6Chist paraovarian 4Chist incluzional 3Chist dermoid 2Endometrioză 1Tumora Brenner 1Cele mai frecvente schimbări în ovarul controlateral cu cel afectat de cancer sunt manifestate prin chisturi foliculare, hiperplazie stromală, chisturi paraovariene şi incluzionale, ambele tipuri fi ind acoperite la suprafaţa internă cu epiteliu identic cu cel de la suprafaţa ovarului. Chisturile foliculare ar putea menţine o hiperestrogenimie cu schimbări proliferative în organele-ţintă, inclusiv în ovar, iar chisturile epiteliale şi hiperplazia stromală, ţinând cont, de asemenea, de datele lui H.Salazar, pot fi  considerate drept substrat precoce pentru un posibil cancer ovarian.Conform ipotezei ovulaţiei neîntrerupte (fără de sarcini şi perioade de lactaţie), propuse în 1971 de M. F. Fathalla [15], multiple rupturi postovulatorii şi reparările care urmează duc la apariţia mutaţiilor în epiteliul de la suprafaţa ovarului. Datele epidemiologice confi rmă predispunerea la un cancer ovarian a femeilor cu un număr mare de cicluri menstruale în timpul vieţii [16]. Contraceptivele orale, gestaţia şi lactaţia protejază femeea de un eventual cancer ovarian prin reducerea numărului total de ovulaţii şi prin existenţa perioadelor anovulatorii, când numeroase celule epiteliele de la suprafaţa ovarului se afl ă în apoptoză – fenomen de eliminare a celulelor cu defecte genetice dobândite [17, 18].Epiteliul normal al suprafeţei ovariene nu conţine markeri tisulari specifi ci, ale căror schimbări se au în evidenţă un început de dezvoltare a cancerului [19]. În cadrul oncogenezei ovariene, epiteliul suprafeţei ovariene cu o morfologie simplă (fi g. 1, 2) se transformă într-un epiteliu mai diferenţiat cu o structură complexă, caracteristică pentru epiteliile derivate din ductul Müller. Oncogeneza ovariană are, astfel, un început paradoxal, deoarece nu se încadrează în legităţile debutului cancerului din alte organe, în care epiteliile neoplazice sunt mai puţin diferenţiate decât epiteliile normale. Figura 1. Structura histologică a supafeţei ovariene. Este indicat ( ) epiteliul unistratifi cat cubic. Coloraţie cu hematoxilină şi eozină  x700181Figura 2. Celulele epiteliului de la suprafaţa ovariană nu formează joncţiuni intercelulare specializate. Este indicată ( ) membrana bazală. Electronografi e x10000Această diferenţiere ieşită din comun a epiteliului suprafeţei ovariene este asociată cu expresia E-cadherinei, care nu este prezentă în epiteliul ovarian normal [20]. De menţionat că E-cadherina este o moleculă de adeziune intercelulară, un inductor şi un marker al diferenţierii epiteliale, posibil un supresor al oncogenezei, deoarece în toate carcinoamele, cu excepţia celor ovariene, expresia E-cadherinei este defectă şi deseori stopată. Conform datelor lui N. Auersperg şi colab. (1999), markerul diferenţierii E-cadherina apare în leziunile preneoplazice şi indică schimbările precoce în oncogeneza ovariană. Diminuarea considerabilă a adeziunii intercelulare este una din condiţiile declanşatoare ale procesului metastatic, numai nu pentru cancerul ovarian. Printr-o evoluţie paradoxală, deocamdată neînţeleasă, cancerul ovarian avansat şi metastazele lui abdominale continuă să expreseze E-cadherina şi alte molecule de adeziune intercelulară [22].Studiul nostru histopatologic, care include 114 cazuri de metastaze omentale ale cancerului ovarian, demonstrează că metastale mici, cu dimensiunile până la 0,5 cm, reprezintă grupări celulare compacte, înconjurate de ţesut adipos omental. Unele din acestea sunt diferenţiate, conţin structuri glandulare şi papilare, sunt înconjurate de stromă fi broasă, rareori decelându-se formarea corpusculilor psamomatoşi. În metastazele omentare mari (cu dimensiunile de la 1 cm până la 15 cm şi mai mult) parenchimul este diferenţiat în structuri glandulare şi/sau papilare, refl ectându-se, în majoritatea cazurilor, structura tumorii primare. Trebuie de remarcat faptul că în cancerul ovarian primar relaţia parenchim-stromă este de aproximativ 3:1, iar în metastazele omentale – de aproximativ 2:3. Menţionăm că până în prezent rămâne neabordată problema inducerii stromei de celulele ovariene canceroase, rămânând problema sursei stromei fi broase-fi broblastice în omentul constituit din adipocite, vase sangvine şi limfatice, precum şi din mezoteliul de la suprafaţă.Din datele noastre electronomicroscopice rezultă că metastazele omentale mici sunt alcătuite din celule diferenţiate, care aderă una la alta, formând joncţiuni specializate de tipul desmosomilor, zonelor aderente (ariile în care se afl ă E-cadherina) şi zonelor ocludente. Celulele neoplazice se grupează în formaţiuni sferice cu „muguri” la exterior – aglomerări din câteva celule cu microvili, iar în unele cazuri cu cili, la suprafaţa liberă (fi g. 6). 182Prezenţa celulelor ciliate, constatate de noi, a celor mai diferenţiate celule în derivatele ductului Müllerian este o altă ciudăţenie a cancerului ovarian avansat, deoarece în adenocarcinoamele originare din epiteliul ciliat este stopată diferenţierea terminală – formarea cililor [23]. Cilii au fost depistaţi numai în metastazele cancerului ovarian, în tumorile primare investigate fi ind absenţi. În fi ne, un nou paradox al cancerului ovarian este absenţa frecventă a membranei bazale subepiteliale (fi g. 3, 4, 5), confi rmată de noi prin cercetări electronomicroscopice şi imunohistochimice.Figura 5. Absenţa aproape totală a membranei bazale sub epiteliul neoplazic al carcinomului ovarian seros. Electronogramă  x4800Figura 6. Cili ( ) la suprafaţa celulei epiteliale din implantul metastatic în oment. Electronograma  x5000Trebuie făcută o remarcă: nu există epitelii normale şi structuri epiteliale neoplazice fără de membrana bazală. Cert este faptul că în carcinoamele de diferită localizare membrana bazală subepitelială, deşi e prezentă, poate avea rupturi, prin care celulele neoplazice se propagă în stroma conjunctivă, formând imediat o nouă membrană bazală. În cancerul ovarian şi metastazele lui membrana bazală subepitelială deseori la distanţă mare lipseşte, fi ind prezentă în permanenţă numai sub endoteliul vaselor sangvine din stromă (fi g. 3, 4). Aceste date sunt, de fapt, o lumină în capătul tunelului, o lămurire a tendinţei de formare a membranei bazale defectate şi a diferenţierii celulare sporite în cancerul ovarian. Pe de o parte, absenţa în  numeroase arii a membranei bazale facilitează ruperea mai uşoară de la substratul stromal a celulelor canceroase, iar, pe de altă parte, prezenţa moleculelor de adeziune (a cadherinelor) şi a joncţiunilor intercelulare specializate permite a forma Figura 3 şi 4. Evidenţierea imunohistochimică a colagenului IV din membranele bazale în carcinomul seros ovarian. Este indicată prezenţa colagenului IV în vasele sangvine şi prezenţa acestuia numai în unele arii sub epiteliul neoplazic x320183mici grupe celulare, mai rezistente ca celulele solitare la acţiunea mediului, de asemenea a crea prin polarizare microvili şi cili apicali, ceea ce este posibil numai în colectivele celulare, dar nu şi în celulele izolate. De altfel, prezenţa cililor poate fi  un factor care facilitează propagarea grupelor de celule neoplazice în lichidul ascitic.Din datele expuse în acest studiu se poate concluziona că în cancerul ovarian cu o patogenie ieşită din comun poate fi  aplicat un tratament neordinar.Bibliografi e selectivă1. Fox H., Pahology of early malignant change in the ovary // Int. J. Gynecol. Pathol., 1993, 12, p. 153-155.2. Ozols R.F., Schwartz P.E., Eifel P.J., Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma, în: “De Vita V.T. et al., editor. Cancer Principles and Practice of Oncology”, Philadelphia, New York, Lippencott, Raven, 1997, p. 1502-1534.3. Dubeau L., The cell of origin of ovarian epithelial tumors and the ovarian surface epithelium dogma: does the emperor have no clothes? // Gynecol. Oncol., 72, 1999, p. 434-442.4. Society, American Cancer, Cancer facts and fi gures, Atlanta G. A., American Cancer Society, Inc., 2003. 5. Bast R.C., Jr. Status of tumor markers in ovarian cancer screening J. // Clin. Oncol., 2003, 21, p. 200-205.6. Ozols R.F., Daly M.B., Klein-Szanto A. et al., Specifi c Keynote: chemoprevention of ovarian cancer: the journey begins // Gynecol. Oncol., 2003, 88, S 59-66, discussion S 67-70.7. Berchuck A., Kohler M.F., Bast R.C., Jr. Molecular genetic features of ovarian cancer. Prog. Clin. Biol. Res., 1966, 394, p. 269-284.8. Aunoble B., Sanches R., Didier E., Bignon Y.J., Major oncogenes and tumor supressor genes involved in epithelial ovarian cancer (review). Int. J. Oncol., 2000, 16, p. 567-576.9. Havrilesky L.J., Berchuck A., Molecular alterations in sporadic ovarian cancer, În: “Rubin S.C. and Sutton G.P., editor. Ovarian Cancer”, Philadelphia, Lippincott, Williams and Wilkins; 2001, p. 22-42.10. Aoki Y., Awada N., Tanaka K., Early form of ovarian cancer originating in inclusion cysts. A case report // J. Reprod. Med., 45, 2000, p. 159-161.11. Powell D.E., Puls L., Van Nagell J. // Jr. Current concepts in epithelial ovarian tumors; does benign to malignant transformation occur? Human Pathol. 23, 1992, p. 846-847.12. Puls L.E., Powell D.E., DePriest P.D. et al., Transition from benign to malignant epithelium in mucinous and serous ovarian cystadenocarcinoma // Gynecol. Oncol., 47, 1992, p. 53-57.13. Scully R.E., Pathology of ovarian cancer precursors // J. Cell. Biochem. Suppl., 1995, 23, p. 208-218.14. Salazar H., Godwin A.K., Daly M.B. et al., Microscopic benign and invasive malignant neoplasms and a cancer-prone phenotype in prophylactic oophorectomies // J. Natl. Cancer Inst. 1996, 88, p. 1810-1820.15. Fathalla M.F., Incessant ovulation – a factor in ovarian neoplasia? // Lancet, 2, 1971, p. 163.16. Riman T., Persson I., Nilsson S., Hormonal aspects of epithelial ovarian cancer. Review of epidemiological evidence. Clin. Endocrinol, (Oxf.), 49, 1998, p.695-707.17. Whittemore A.S., Haris R., Hnire J., Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case – control studies. IV. The pathogenesis of epithelial ovarian cancer. Colaborative Ovarian Cancer Group. Am. J. Epidemiol., 136, 1992, p. 1212-1220.18. Rodrigues G.C., Walmer D.K., Cline M., Krigman H. Et al., Effect of progestin on the ovarian epithelium of macaques: cancer prevention through apoptosis? // J. Soc. Gynecol. Investig., 5, 1998, p. 271-276.19. Auersperg N., Wong A.S., Choi K.C. et al., Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology and pathology // Endocr. Rev., 22, 2001, p. 255-288.18420. Auersperg N., Ota T., Mitchell G.W., Early events in ovarian epithelial carcinogenesis: progress and problems in experimental approaches // Int. J. Gynecol. Cancer, 12, 2002, p. 691-703.21. Auersperg N., Pan J., Grove B.D. et al., E-cadherin induces mesenchymal to epithelial transition in human ovarian surface epithelium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, p. 6249-6254.22. Sundfeldt K., Cell-cell adhesion in normal ovary and ovarian tumors of epithelial origin: an exception to the rule // Mol. Cell Endocrinol., 202, 2003, p.89-96.23. Черный А.П., Изменение структур клеточной поверхности и организации эпителиальной ткани в процессе развития рака шейки матки. Дисс. доктора мед. наук, Москва-Кишинэу, 1985.RezumatInvestigaţiile materialului postoperator de la 226 pacienţi şi datele din literatura de specialitate confi rmă că în cadrul oncogenezei ovariene epiteliul de la suprafaţa ovariană cu o structură simplă se transformă în structuri histologice diferenţiate şi complexe. Acest fenomen este în controversă cu transformarea neoplastică şi apariţia altor tumori epiteliale maligne, care sunt mult mai puţin diferenţiate decât epiteliul de origine.SummaryOur data on 226 patients and previous studies indicate, that during ovarian oncogenesis, morphologically simple surface epithelium is transformed into highly differentiated and complex histological structures. This phenomenon is opposite to majority of other epithelial malignant tumors, that during neoplastic transformation becomes less differentiated than the origin epithelium. ROLUL EXAMENULUI CLINIC ŞI PARACLINIC ÎN DIAGNOSTICUL ŞI PLANIFICAREA TRATAMENTULUI CARCINOMULUI IN SITU MAMARSimona Chiaburu, dr. în medicină1, Vasile Jovmir, dr. h. în medicină1,  Natalia Rotaru, dr. în medicină2, Institutul Oncologic din  R.Moldova1, USMF „N. Testemiţanu”2Termenul carcinomul in situ (CIS, carcinomul neinfi ltrativ, сarcinomul neinvaziv) se foloseşte pentru a defi ni proliferarea celulelor epiteliale maligne în sistemul ductal-lobular fără depăşirea membranei bazale şi fără invazie în ţesutul conjunctiv. Conform datelor unor autori, frecvenţa carcinomului in situ constituie 5-40% din totalitatea cancerilor glandei mamare primar depistate (12,13,14,20). În Moldova frecvenţa CIS alcătuieşte 2- 2,2% . În anul 1898 a fost publicată o lucrare documentală despre cancerul neinvaziv, iar în 1908 A.Cornil a descris asemănarea celulelor cancerului invaziv cu celulele canceroase delimitate de epiteliul ductal. G.Cheatle şi M.Cutler printre primii au propus ca CIS să fi e considerată o formă de cancer, reprezentată de un complex de celule maligne, delimitate de epiteliul, neincluzând în proces membrana bazală. CIS face parte din formele precoce de cancer. Conform clasifi cării internaţionale după sistema TNM (2003, ediţia 6 UICC), CIS se atribuie la stadiul 0, iar tumora primară este considerată Tis. Cancerul in situ este diagnosticat numai morfologic din caza dimensiunilor micriscopice ale tumorii. În realitate manifestarea clinică a CIS poate atinge de la 5-10cm, chiar şi mai mult, neavând la examenul morfologic semne de invazie (3,12,14,20). Din aceste considerente mulţi autori au propus ca CIS să fi e divizate în două grupe: clinică (tumoare palpabilă) şi subclinică (depistată numai la examenul mamografi c) (1,16,19,20). Există două tipuri de CIS: ductal (DCIS), ce se dezvoltă din epiteliul ductal şi lobular (LCIS), ce se dezvoltă din epiteliul lobular. Cel mai frecvent este depistat carcinomul ductal in situ (DCIS).Datele din literatura de specialitate (5,12,16,19,15) demonstrează că efi cacitatea tratamentului bolnavilor cu cancer al glandei mamare depinde preponderent de stadiul bolii. Prin urmare, ar fi  ideal 

Patogenia cancerului ovarian: probleme şi paradoxe

https://bulmed.md/bulmed/article/download/180/180

Patogenia cancerului ovarian: probleme şi paradoxe

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Science