Metastatik ve lokal ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde timidin kinaz aktivite düzeylerinin kemoterapiye erken cevabın değerlendirilmesinde prognostik ve prediktif değeri

Abstract

Giriş ve Amaç: Metastatik Küçük hücreli dışı akciğer kanser(KHDAK)’inde tedavi hastalığın seyrini gösteren ve tedaviye yanıtı öngörebilen klinik/patolojik prognostik/prediktif faktörlerin yardımı ile Hücresel bir enzim olan timidin kinaz (TK) DNA sentezinde kullanılan timidin monofosfatın oluşumunda timidinin ATP-bağımlı fosforilasyonunu katalize eder Hücresel proliferasyonu gösterir. İki izoformu mevcuttur; sitoplazmik formu olan timidin kinaz 1(TK1) hücre döngüsü bağımlıdır, proliferasyonu yansıtan formudur. Çalışmamızın amacı TK1 düzeylerinin metastatik KHDAK’de prognostik rolünü ve TK1 düzeylerinin tedavi sırasında değişiminin kemoterapiye yanıtı öngörmede bir rolü olup olmadığını araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda 2009-2010 yılları arasında prospektif olarak polikliniğimize başvuran ardışık 48 metastatik KHDAK’ li hastanın tedavi öncesi ve 2. Kür öncesi serum TK1 aktivite düzeyleri DiviTum yüksek duyarlı kitleri ile ölçüldü. Kontrol grubu olarak 10 sağlıklı gönüllü alındı. Bu hastaların hastalık progresyonu ve genel sağ kalımları takip edildi. TK1 değerlerinin prognostik ve prediktif rolü araştırıldı. Hastaların klinik yaş, cinsiyet, kilo kaybı, histolojik alt tip, ECOG performans durumu (PD) progresyonsuz sağ kalımı (PSK) ve genel sağ kalım (GSK)’ları ile TK1 düzeyleri ve ayrıca kemoterapi öncesi ve sonrası TK1 düzeyleri arasındaki ilişki incelendi. Bulgular: Çalışma grubunun ortanca yaşı 56 olup medyan takip süresi 258 gündür. Hastaların demografik ve klinik özelliklerinin GSK VE PSK’a etkileri incelendiğinde kilo kaybının hem PSK hemde GSK’ı anlamlı şekilde olumsuz etkilediği (sırasıyla 0.04 vs 0.02) gözlenmiştir. Skuamöz hücreli olmayan tümörlerin skuamöz hücreli tümörlere göre istatistikseli anlamlılığa ulaşmayan fakat sayısal olarak daha uzun PSK ve GSK’a sahip olduğu (sırasıyla 186 gün vs 120 gün, p=0.26, 392 gün vs 430 gün; p=0.90) görülmüştür. Diğer değişkenlerin prognostik bir öneminin olmadığı saptandı. Hastalar ile sağlıklı gönüllülerin serum TK1 aktivite düzeyleri karşılaştırıldığı zaman hastaların serum TK1 aktivite düzeyleri anlamlı olarak yüksek saptandı (sırasıyla 325.6±63.46 vs 32.97±7.307; p<0.0001) . Hastaları demografik ve klinik özellikleri ile serum TK1 aktivite düzeyleri arasındaki ilişkiler incelendiğinde kilo kaybı ile serum TK1 aktivite düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0.03). ECOG PD, yaş ve cinsiyet ile serum TK1 aktivite düzeyleri arasında ilişki bulunmadı (sırasıyla, p=0.23, p=0.94, p=0.56). Histolojik alt tipler ile TK1 düzeyleri arasındaki ilişkide anlamlı bir fark olmasa da (p=0.10) skuamöz hücreli grupta serum TK1 aktivite düzeyleri sayısal olarak skuamöz hücreli dışı gruba göre yüksek saptandı ( sırasıyla 444.2 ± 143.4 vs 225.1 ± 59.77; p=0.108). ROC eğrisi analizi ile TK1 aktivite düzeyinin kestirim değeri 156 Du/L olarak saptandı. TK1 aktivite düzeyi 156 Du/L’nin üzerinde olan hastaların PSK ve GSK’ı 156 Du/L’ nin altında olan gruba göre anlamlı oranda kısaydı. Çok değişkenli analizde serum TK1 düzeyleri ile genel sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanırken (p=0.020) progresyonsuz sağ kalım ile arasında istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan ancak güçlü bir eğilim vardı (p=0.064). 1.Kür öncesi ve 2.Kür öncesi bakılan serum TK1 aktivite düzeyleri arasındaki değişim ile genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı (sırasıyla p=0.53, p=0.6). Sonuç; TK1 düzeyleri met KHDAK hastalarında sağlıklı kontrollere göre daha yüksek bulunmuştur. TK1 yüksek olan hastaların PSK ve GSK’ları daha kısa saptanmıştır. Hepsi kemoterapi alan hasta grubumuzda TK1 düzeylerindeki erken değişimin kemoterapiye yanıt konusunda prediktif değeri saptanamamıştır. Anahtar sözcükler: metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri, kemoterapi, progresyonsuz sağ kalım, genel sağ kalım, timidin kinaz. ABSTRACT Background: Optimal management of metastatic NSCLC requires careful assessment of several clinical and pathologic prognostic/predictive factors. Thymidine kinase is an enzyme supporting DNA synthesis under conditions of increased cell proliferation. The prognostic significance of TK1 activity in hematological malignancies and early stage solid cancers are well studied but little is known about the prognostic significance of TK1 activity in metastatic NSCL cancer. Method: TK1 activity was measured by means of novel high sensitive non radioactive DIVITUM assay. We prospectively measured serum TK1 activity immediately before the first and second cycle of the treatment in 48 consecutive metastatic NSCL cancer patients. 10 healthy volunteers were also included as a control group. We aimed to evaluate the value of prognostic significance of TK1 activity. In addition, the clinical significance of the difference between the two serum TK1 activity levels was also assessed. Results: The mean TK1 level in the study group was significantly higher than the controls (respectively 325.6±63.46 vs. 32.97±7.307; p<0.0001). TK1 levels were positively correlated with historical prognostic factors such as weight loss (p=0.039). TK1 activity levels in the squamous subtype were higher than the adenocarcinoma although this difference did not reach statistical significance (respectively 444.2 ± 143.4 vs. 225.1 ± 59.77; p=0.108). A cut off value of 156 Du/l (AUC 0.77 %95 CI 0.62-0.92; sensitivity %56,1-specifity %14) was determined by ROC curve analysis. High TK1 values were associated with decreased progression free survival (PFS) and overall survival (OS). In multivariate analysis TK1 levels continued to be an independent prognostic factor for patients with metastatic NSCLC (p value for OS was found to be 0.02). Although the difference was not clinically significant, the mean TK1 levels before second cycle of chemotherapy was higher than baseline TK1 levels before the start of chemotherapy (respectively 620±35.3Du/L vs. 325.6±63.46 Du/l p). Conclusion: TK1 levels might be considered as an independent prognostic factor in the metastatic NSCLC. Early evaluation of TK1 levels during chemotherapy can not be used for monitoring treatment response. In addition, TK1 can be a valuable molecular therapeutic target for metastatic NSCLC