Contribution à l'étude du stress dicarbonyle au cours de la progression cancéreuse et métastatique dans le cas du cancer colorectal KRAS muté

Abstract

Colorectal cancer is now the second (or first depending on sex) source of death before age 70. This cancer is a particularly interesting model because it has long been proven that its incidence is largely due to environmental factors. It is also one of the only cancers to be systematically screened today. This pharmacy thesis details all the techniques used for this screening, from biological tests to all the imaging techniques. Also it describe the different treatments and treatment protocols for colorectal cancer (CRC). A second part details the energy metabolism of CRC and its implication in tumor development. The focus is particularly made on dicarbonyl stress (DS) as a side product of glycolysis and mainly represented by methylglyoxal. The impact of this stress is put side to side with the mutation of the KRAS gene very frequently present in CRC at advanced stages. This mutation constitutes a obstacle to the targeted therapies currently used, and a possible sensitivity of KRAS mutated CRCs to alterations of DS could constitute an interesting avenue for circumventing the therapeutic obstacle which the KRAS mutation constitutes today. The results obtained during a 6-month research internship carried out as part of a Master 2 within the Laboratory for Research on Metastases in Liège are presented and analyzed at the end of the document as an illustration of the potential interest of DS as a lever to control the survival of mutated KRAS CCR tumor cells.Le cancer colorectal constitue aujourd'hui la deuxième (ou première selon le sexe) source de décès avant 70 ans. Ce cancer constitue un modèle particulièrement intéressant car il est depuis longtemps avéré que son incidence est largement due à des facteurs environnementaux. Il est également l'un des seuls cancers à aujourd'hui faire l'objet d'un dépistage systématique. Cette thèse d'exercice fait le point sur l'ensemble des techniques utilisées pour ce dépistage, des tests biologiques aux différentes techniques d'imagerie, et sur les différents traitements et protocoles de soin du cancer colorectal (CCR). Une seconde partie détaille le métabolisme énergétique du CCR et son implication dans le développement tumoral. Le focus est plus particulièrement fait sur le stress dicarbonyle (SD) comme produit annexe de la glycolyse et majoritairement représenté par le methylglyoxal. L'impact de ce stress est mis en regard de la mutation du gène KRAS très fréquemment présente dans les CCR à des stades avancés. Cette mutation constituent un frein aux thérapies ciblées habituellement utilisées, et une éventuelle sensibilité des CCR mutés KRAS aux altérations du SD pourrait constituer une piste intéressante pour contourner l'obstacle thérapeutique que constitue aujourd'hui la mutation de KRAS. Les résultats obtenus au cours d'un stage de recherche de 6 mois effectué dans le cadre d'un Master 2 au sein du Laboratoire de recherche sur les métastases à Liège sont présentés et analysés à la fin du document comme illustration de l'intérêt potentiel du SD comme levier pour contrôler la survie des cellules tumorales de CCR KRAS mutés