The ouzo effect for the preparation of hybrid nanocapsules (Hybridosomes®), the encapsulation of hydrophobic compounds by nanoprecipitation and radiotherapy

Abstract

L’effet ouzo est un phénomène d’émulsification spontanée dans un système « eau/solvant miscible/composé hydrophobe », menant à la formation de gouttelettes de taille contrôlée et peu polydisperses. Il a par exemple été utilisé pour l’élaboration de nanoparticules, l’encapsulation ou encore la délivrance contrôlée de médicaments. Depuis plusieurs années, notre groupe a mis en place un procédé basé sur l’effet ouzo permettant la préparation de nanocapsules hydrophiles composées de nanoparticules inorganiques et de polymère : les Hybridosomes. Ainsi, ce procédé simple mène à des nanocapsules dont les propriétés sont modulables en fonction des nanoparticules assemblées (oxyde de fer, or, quantum dots…). L’objectif de ces travaux est de comprendre les mécanismes physico-chimiques impliqués dans la formation des hybridosomes ainsi que d’en explorer les applications, en l’occurrence l’encapsulation et la radiothérapie. La première partie de ce manuscrit est consacrée à l’étude du système ouzo permettant la réalisation des hybridosomes. Nous cherchons à comprendre les paramètres influençant l’établissement des gouttes, avec un intérêt tout particulier pour l’influence des ligands présents sur les nanoparticules. Par ailleurs, nous investiguons l’utilisation de nanoparticules de nature et de taille variées. Ensuite, nous évaluons l’utilisation de notre procédé pour l’encapsulation de composés hydrophobes par nanoprécipitation. Les très bonnes performances d’encapsulation ainsi que le relargage (in vitro et in vivo) sont exposés. Finalement, nous utilisons avec succès les hybridosomes composés de nanoparticules d’or et d’oxyde de fer pour la radiothérapie du glioblastome sur un modèle murin.The ouzo effect is a phenomenon of spontaneous emulsification in a "water/misciblesolvent/hydrophobic compound” system, leading to the formation of droplets of controlled size and low polydispersity. It has been used, for example, in the development of nanoparticles, encapsulation or for controlled drug delivery. For several years, our group has been using a process based on the ouzo effect to prepare hydrophilic nanocapsules composed of inorganic nanoparticles and polymer: Hybridosomes. Thus, this simple process leads to nanocapsules whose properties can be modulated according to the assembled nanoparticles (iron oxide, gold, quantum dots...). The objective of this work is to understand the physico-chemical mechanisms involved in the formation of hybridosomes as well as to explore their applications, in this case encapsulation and radiotherapy. The first part of this manuscript is devoted to the study of the ouzo system allowing the realization of hybridosomes. We seek to understand the parameters influencing the formation of the droplets, with a particular interest in the influence of the ligands present on the surface of nanoparticles. Besides, we investigate the use of nanoparticles of various nature and size. Then, we evaluate the use of our process for the encapsulation of hydrophobic compounds by nanoprecipitation. The very good encapsulation performances as well as the release (in vitro and in vivo) are exposed. Finally, we successfully use hybridosomes composed of gold and iron oxide nanoparticles for glioblastoma radiotherapy in a murine model