Mineralcorticoid receptor : a potential target in intestinal fibrosis

Abstract

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) se développent chez des individus génétiquement prédisposés sous l’influence de facteurs environnementaux. La fibrose intestinale est une complication fréquente de ces MICI sans traitement spécifique, qui se caractérise par une accumulation de matrice extracellulaire synthétisée par les cellules mésenchymateuses. Le récepteur minéralocorticoïde (RM) est l’effecteur terminal du système hormonal rénineangiotensine-aldostérone (SRAA). Le RM et l’ensemble des composants du SRAA sont exprimés dans le tractus gastro-intestinal et leur expression est augmentée dans l’intestin des patients atteints de MICI. L’antagonisme du RM exerce des effets bénéfiques sur la réduction de l’inflammation et de la fibrose extra-intestinales.L’objectif principal de ce travail de thèse était de déterminer si l’antagonisme du RM exerce des effets bénéfiques sur la fibrogenèse intestinale et d’en identifier les mécanismes sous-jacents. Un modèle de colite chronique induite chez la Souris et des modèles cellulaires de fibrose intestinale ont été utilisés. L’antagonisme du RM a été étudiée par des approches pharmacologiques et par invalidation génétique. Nous avons montré que l’inhibition pharmacologique ou génétique du RM diminue l’inflammation et la fibrose intestinales dans le modèle de colite chronique chez la Souris. L’activation du RM par l’aldostérone augmente la prolifération ainsi que l’expression de TGF-β1 des fibroblastes coliques humains et promeut la transition endothélio-mésanchymateuse, des cellules endothéliales vasculaires intestinales humaines. Nous avons également montré que la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL) est une cible du RM au niveau de l’intestin et est responsable des effets pro-fibrotiques médiés par l’activation du RM. L’invalidation génétique de la NGAL inhibe la voie de signalisation du TGF-β1 dépendante des SMAD, qui joue un rôle central dans l’initiation et le développement de la fibrose. En conclusion, nous avons d’une part démontré l’implication du RM dans la fibrose intestinale et d’autre part montré que ses effets étaient dépendants de la NGAL. Ainsi, l’antagonisme du RM pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique dans la fibrose intestinale associée aux MICI et permettrait de repositionner des molécules déjà disponibles dans le contexte des MICI.Inflammatory bowel diseases (IBD) occur in people with a genetic predisposition under the influence of environmental factors. Intestinal fibrosis is a common complication in IBD with no specific therapy which is characterized by an accumulative deposit of extra-cellular matrix produced by mesenchymal cells. Mineralocorticoid receptor (MR) is the final effector of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). MR and all components of RAAS are expressed in the gastrointestinal tract and are up-regulated in the intestine from IBD patients. MR antagonism exerts beneficial properties in inflammation and fibrosis from extra-intestinal organs. We aimed to investigate whether MR antagonism had beneficial effects in intestinal fibrogenesis using murine chronic colitis and cellular models of intestinal fibrosis. MR antagonism was investigated by a dual approach using pharmacological inhibition and genetic invalidation. In the present study, we have demonstrated that pharmacological or genetic MR antagonism reduced inflammation and intestinal fibrosis in murine DSS chronic chemically-induced colitis. MR activation by aldosterone increased cell proliferation and TGF-β1 production in human colonic fibroblasts and human intestinal endothelial cells. Lipocalin associated with neutrophil gelatinase (NGAL) mediated pro-fibrotic effects via the activation of RM by aldosterone. Genetic invalidation of NGAL also reduced the SMAD-dependent TGF-β1 signaling pathway. In conclusion, we have demonstrated the MR involvement in intestinal fibrosis and these effects are mediated through NGAL. Thus, MR antagonism may represent a novel attractive approach in the treatment of intestinal fibrosis associated with IBD and may allow the repositioning molecules already available in the field of IBD