Предиктивне значення та зміни експресії індуцибельної синтази оксиду азоту у хворих на рак прямої кишки під впливом протипухлинної терапії

Abstract

The aim of investigation – to establish the features of iNOS expression in the rectum wall under the influence of various neoadjuvant therapy options in patients with rectal cancer (RC) and to find out its predictive significance.Materials and methods. In 88 patients with stage II–III rectal adenocarcinoma we established iNOS expression in the tumor before and after neoadjuvant radiotherapy (NRT), therapeutic pathomorphosis grade and density of immune cell infiltrates. Patients were divided into 3 groups: 1 – patients after the course of NRT on the tumor site; 2 – patients who underwent chemoradiomodification of the NRT with drug tegafur; 3 – patients who underwent chemoradiomodification of the NRT with tegafur and L-arginine.Results. In the tumors of rectal cancer the level of iNOS expression by 4.5 times exceeded that in the intact rectum wall (P < 0.001), correlated with metastatic lesion of the regional lymph nodes (r = 0.55; P = 0.026) and depended on the type of growth of RC. The level of iNOS expression in the tumor prior to treatment in Group 3 patients, in which the high efficacy of NRT was reported, was 54.61 ± 3.55 versus 35.10 ± 2.28 СU in the rest of the patients (P = 0.01). After NRT, most Groups 1–2 patients reduced the iNOS expression in the RC tissue – on the average to 37.30 ± 4.13 СU, more in the residual parenchyma as compared to the tumor stroma, while Group 1 patients showed the lowest total immunosensitivity intensity of iNOS – 24.34 ± 3.10 CU, and Group 3 patients – the highest – 45.35  ± 5.84 CU.Conclusions. After the use of NRT, iNOS expression in the residual parenchyma of the RC decreased, but in the stroma the marker expression remained unchanged or there was an increase in the marker expression, which was most inherent to therapeutic pathomorphosis grades III–IV. iNOS expression in the RC stroma was highest in patients after NRT with radiomodification using tegafur and L-arginine and positively correlated with the density of immune cell infiltrates in the tumor. Evaluation of the preoperative level of iNOS in patients with RC can serve as a predictive test of advisability of NRT used on the background of radiomodification with L-arginine. Цель работы – определить особенности изменений экспрессии iNOS в стенке прямой кишки под влиянием применения различных вариантов неоадъювантной терапии у больных раком прямой кишки (РПК) и выяснить ее предиктивное значение.Материалы и методы. У 88 больных с аденокарциномой прямой кишки II–III стадий иммунофлуоресцентно определяли экспрессию iNOS в опухоли до и после неоадъювантной лучевой терапии (НЛТ), степень лечебного патоморфоза и плотность иммуноклеточных инфильтратов. Пациентов поделили на 3 группы: I – больные после курса НЛТ на зону опухоли; II – пациенты, которые получили радиомодификацию НЛТ препаратом тегафура; III – больные, которым провели радиомодификацию НЛТ препаратами тегафура и L-аргинина.Результаты. В опухолях РПК уровень экспрессии iNOS в 4,5 раза превышал таковой в интактной стенке прямой кишки (р < 0,001), коррелировал с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов (r = 0,55; р = 0,026) и зависел от типа роста РПК. Уровень экспрессии iNOS в опухоли до лечения у больных III группы, у которых констатирована высокая эффективность НЛТ, составил 54,61 ± 3,55 против 35,10 ± 2,28 у. е. у остальных больных (р = 0,01). После НЛТ у большинства больных I–II групп отмечали снижение экспрессии iNOS в ткани РПК – в среднем до 37,30 ± 4,13 у. е., в большей степени в резидуальной паренхиме по сравнению с стромой опухоли. При этом у больных I группы зарегистрировали наименьшую суммарную интенсивность иммуносигнала iNOS (24,34 ± 3,10 у. е.), а у больных III группы – наивысшую (45,35 ± 5,84 у. е.).Выводы. После применения НЛТ экспрессия iNOS в резидуальной раковой паренхиме РПК снижается, однако в строме остается без изменений или отмечают рост экспрессии маркера, что наиболее характерно для случаев III–IV степени патоморфоза. Экспрессия iNOS в строме РПК самая высокая у больных после НЛТ с применением тегафура и L-аргинина и положительно коррелирует с плотностью иммуноклеточных инфильтратов в опухоли. Определение дооперационного уровня iNOS у больных РПК может служить предиктивным тестом целесообразности применения НЛТ с потенцированием L-аргинином. Мета роботи – визначити особливості змін експресії iNOS у стінці прямої кишки під впливом застосування різних варіантів неоад’ювантної терапії у хворих на рак прямої кишки (РПК), з’ясувати її предиктивне значення.Матеріали та методи. У 88 хворих на аденокарциному прямої кишки ІІ–ІІІ стадій імунофлуоресцентно визначили експресію iNOS у пухлині до та після неоад’ювантної променевої терапії (НПТ), ступінь лікувального патоморфозу та щільність імуноклітинних інфільтратів. Пацієнтів поділили на 3 групи: І – хворі після курсу НПТ на ділянку пухлини; ІІ – пацієнти, яким виконали радіомодифікацію НПТ препаратом тегафуру; ІІІ – хворі, які отримали радіомодифікацію НПТ препаратами тегафуру та L-аргініну.Результати. У пухлинах РПК рівень експресії iNOS в 4,5 раза перевищував таку в інтактній стінці прямої кишки (р < 0,001), корелював з метастатичним ураженням реґіонарних лімфовузлів (r = 0,55; р = 0,023) і залежав від типу росту РПК. Рівень експресії iNOS у пухлині до лікування у хворих ІІІ групи, в яких констатована висока ефективність НПТ, становив 54,61 ± 3,55 проти 35,10 ± 2,28 ум. од. у решти хворих (р = 0,01). Після НПТ у більшості хворих І–ІІ груп визначили зниження експресії iNOS у тканині РПК у середньому до 37,30 ± 4,13 ум. од., більше в резидуальній паренхімі порівняно зі стромою пухлини. У хворих І групи зареєстрували найменшу сумарну інтенсивність імуносигналу iNOS (24,34 ± 3,10 ум. од.), а у хворих ІІІ групи – найвищу (45,35 ± 5,84 ум. од.).Висновки. Після застосування НПТ експресія iNOS у резидуальній раковій паренхімі РПК знижується, але у стромі залишається без змін чи спостерігається зростання експресії маркера, яке є найбільш характерним для ІІІ–IV ступенів патоморфозу. Експресія iNOS у стромі РПК найвища у хворих після НПТ із радіомодифікацією тегафуром, L-аргініном і позитивно корелює зі щільністю імуноклітинних інфільтратів у пухлині. Визначення доопераційного рівня iNOS у хворих на РПК може бути предиктивним тестом доцільності застосування НПТ із потенціюванням L-аргініном.