L\u27iboga est un arbuste de l\u27Afrique Equatoriale et du Gabon en particulier, ses racines sont utilisees par les indigenes pour resister a la fatique, a la faim et au sommeil lors de longs parcours a pied ou en pirogue. Ces racines entrent aussi dans les breuvages administres a des individus hebetes pour les tirer rapidernent de leur torpeur au cours de certaines .pratiques de sorcellerie

M. M. Janot

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CR 0 AT IC A CHEM IC A ACT A 2S (1957) 195 CC.4 - 73 547.94:582.937 Alcaloides de l' Iboga par Maurice-Marie Janot Faciilte de Pharmacie de l'Uni.versite de Paris Manuscrit re<;u le 8. VI. 1957 L'iboga est un arbuste de l'Afrique Equatoriale et du Gabon en particulier,. ses racines sont utilisees par les indigenes pour resister a la fatique, a la faim. et au sommeil lors de longs parcours a pied ou en pirogue. Ces racines entrent aussi dans les breuvages administres a des individus hebetes pour les tirer rapidernent de leur torpeur au cours de certaines .pratiques de sorcellerie. Le genre Tabernanthe cree par Baillon en 1889 pour y classer cette plante, appartient a la famille des Apocynacees Oll il est place au voisinage du genre Rauwolfici rendu celebre par la presence de reserpine. Jusqu'al9rs 4 alcaloi:des. cristallises on ete retires des racines du Tab ernanthe Iboga H B n , dont on trouvera ci-dessous les noms et le tableau des principales constantes: F [a]D pK Ibogamine C20H260N~ 162-1630 - 540 (ethanol) 8,1 Ibogai:ne C20H2aON2 151- 1520 - 530 (ethanol) 8,05 ' Tabernanthine C20H2s02N2 210-2110 - 400 (acetone) 6,05 Iboluteine C19H24N2 142-1430 -2940 (ethanol) 7,4 Les trois premiers sont des alcaloi:des indoliques dont les spectres ultra-violets sont les -suivants: Max /..mµ (log E): Ibogamine Ibogai:ne Ta bernanthine 230 (4,52) ; 285 (3,91) 228 (4,38) ; 293 (3,94) 230 (4,50); 275 (3,60); 299 (3,77). L 'ibogai:ne' · 2 et la tabernanthine:i de formule brute C""H"1,0N, sont deux isomeres comportant respectivement un methoxyle en position -54 et en position -65 du cycle indolique (I). L'ibogamine C10H ,,N 2 peut etre consideree jusqu'alors comme l'enchaine-ment heterocydique non oxygene des deux precedentes bases6• L'iboluteine C20H 260 "N2 , alcaloi:de colore en jaune, doue d'une intense fluorescence7 ren-ferme un atome d 'oxygene de plus que l' ibogai:ne, elle correspond a un spiro-pseudo-indoxyle (II)B, 9. \oogoi M R :;: c H)O R'= H 196 MAURICE-MARIE JANOT Du point de vue structural, les resultats les plus importants ont ete <>btenus par la degradation alcaline de l'ibogai:ne; on separe, d'une part, un .compose C12H100N, identifie par degradation et synthese au dimethyl-1-2 ethyl-3 hydroxy-5 indole (III)1° dans lequel le radical methyl fixe sur l'azote i ndolique provient du groupe methoxyl devenu phenolique et, d'autre part, une base volatile la methyl-3 ethyl-5 pyridine (IV) 11, egalement reconnue par degradation et synthese11• CH30'Ctf ""' I I N -H C-HQ'(Q:CH1 I I 'ci;, :::-._ N CH, I CH3 IV. La methyl-3 ethyl-5 pyridine a ete engendree egalement a partir de la tabernanthine et de trois ~lcaloi:des recemment isoles d'une autre Apocynacee tlu genre Voacanga: voacangine (qui se presente comme une carbomethoxy-Jboga1ne)12• 13, voacamine12• 14, 15 et voacorine16• 17• Les derives -substitues en 2,5 de la pyridine ont aussi ete prepares par <iegradation d'autres alcaloi:des, tels que l'aspidospermine et certaines 5!Ura-:rines, ce qui laisse entrevoir !'importance biogenetique d'un tel enchainement. Comme la methyl-3 ethyl-5 pyridine est obtenue en quantite sensiblement ·egale a celle du dimethyl-1-2ethyl-3hydroxy-5indole, et avec un bon rende-ment, on peut en deduire que ces deux fragments ont une grande signification pour la connaissance de . l 'ibogai:ne, d'autant qu'a eux seuls, ils representent Ja totalite des 20 atomes de carbone, les 2 atomes d'azote et l'atome d'oxygem~. - Il devrait en principe suffire d'etablir les liens existant entre ces deux :fragments pour edifier une formule raisonnable. R. Goutarel5 faisant appel a une biogenese mettant en jeu la methoxy-5 ·tryptamine, le trialdehyde derive de la dihydroxy-phe;nylalanine et l'aldehyde :formique, a propose la formule de travail V. En ecrivant de manieres differentes les elements biogenetiques, on peut i!tre conduit a d'autres formules telles que VI et vrr. 1s H 3cou:e~·~ , :::-.. I I " ; M '. H H,co VI ALCALO! DES DE L 'IBO GA 197 Ces formules rendent compte egalement du fait qu'u n group e C - C H 3 avait ete dose par la methode classi'que de Kuhn-Roth, or tres recemment, M. F. Percheron, en appliquant, dans mon laboratoire, la nouvelle techni-que de Karrer, Schmid et collab.19, comportant la chromatographie sur papier des acides volatils obtenus par oxydation chromique des chaines aliphatiques, a obtenu un melange d'acide acetique et d'a c id e p r op i o ni q u e, ce qui signifie !'existence d'une chaine et h y 1 e. La presence de cette chaine - CH2 - CH3 dans l'ibogai:ne, la tabernan-thine et l 'ibogamine, doit faire rejeter la formule V. D'autre part, la fusion alcaline de l 'ibogamine n'ayant pu etre realisee dans les conditions habituelles, en raison de sa sublimation avant la tempe-rature de reaction, M. M. R. Goutarel, J. Wohlfarth et F. Percheron ont eu recours a la distillation sur poudre de zinc. Par cette methode, l'ibogamine a donne la methyl-3 ethyl-5 pyridine attendue et a cote de produits indoliques, un m et h y 1- c a r b a z 0 1 e. L'obtention de ce dernier produit amene a prendre en consideration tine formule du type VIII, a rapprocher de celle que nous avait suggeree Sir R. Robinson20 • . .. Dans cette formule, la degradation se ferait par rupture entre le carbone 12 et l'atome N basique 18 et au niveau du carbone 11, pour obtenir la methyl-3 ethyl-5 pyridine, mais pour justifier le methyl-carbazole, la rupture doit se produire au niveau du carbone 14 et dans ces conditions le produit obtenu serait le methyl-2 carbazole. Or, le derive obtenu est le methyl-3 carbazole (IX). Si on rapproche ce resultat en apparence contradictoire avec la formule (VIII), de celui obtenu par Robinson en 194721 sur la methylstrychnine (X), (strychnine R = H, methyl-strychnine R = CH3), ou le meme methyl-3 carba-zole a ete nettement caracterise et alors que l'on sait aujourd'hui d'une ma-niere certaine que tant dans la strychnine que dans la methylstrychnine, la position 3 du cycle carbazolique n'est pas methylee, on trouve la un precedent »encourageant«, c'est-a-dire que la position du methyle est sans significations pour le produit originel! 198 MAURICE-MARIE JANOT Robinson fait d'ailleurs remarquer que l 'obtention du methyl-3 carbazole pe ut s'interpreter par le fait que la position-3 dans le carbazole est en para de l'azote. Le cas de l'ibogamine peut se presenter comme celui de la strychnine. Enfin, la presence de l'enchainement du tetrahydro carbazole clans la molecule des alcaloi:des de l'iboga (si l'ibogamine a bien le meme enchaine-ment structural) , justifie aussi la formation de derives du pseudo'-indoxyle; soit par autoxydation, soit apres oxydation catalytique en presence de platine Adams. II a ete possible en effet de montrer que l'iboluteine8 derivait de la trans-position de l'hydroxyindolenine (XII), (obtenue elle-meme par reduction cata-lytique du peroxyde XI obtenu par oxydation de l'ibogaine). • OH } - CH30~-~N-7~ XII ~ ~NAJ OH O - ()cD1 ) __!{__ 0---t:-_ ~ ~N'):( _J ~ ® "'° OH/ H -H!) /e ~~(')(,) Xllb Cette reaction se fait soit en milieu acide par un mecanisme du t ype Wagner-Meerwein (XIIa),, soit en milieu alcalin par un mecanisme de trans-position benzyl' gue (XIIb). Witkop22 a parfaitement demontre que cette for-mule de derive du spiro-pseudo-indoxyle ne se faisait qu'a partir de composes du type du tetrahydro-carbazole, la reaction etant differente lorsque le cycle hydrogene etait plus grand. Par la m em e m ethode, le derive cor respondant de l 'ibogamine a pu etre obtenu8. Du point de vue biogenetique, la formule VIII de l 'ibogamine est a rap-procher de celle recemment proposee pour l 'aspid ospermine (XIII) ~3 · ~ 4 . On trouve dans les deux alcaloi:des le meme enchaineinent et l 'on peut admettre que suivant les hypotheses classiques, ces bases se forment par condensation de deux precurseurs, le tryptophane et la dihydroxy-phenyl-alanine. OCH , I COCH , XIH C,H; IJC, H5 o=cHY . O=CH Xl'f. ALCALOlDES DE L 'IBOGA 199 La coupure de la phenyl alanine est supposee se faire entre les deux hydroxyles en position ortho et meta (par rapport a la chaine amino-acide) l 'intermediaire hypothetique etant le dialdehyde butene-1 succinique (XIV) . Quant a la conformation de l'ibogamine s'il est legitime de deja l'envi-sager?, elle depend principalement de la position relative du groupe ethyl et de l 'hydrogene en 14, cette position determinant vraisemblablement la forme chaise ou bateau du cycle piperidinique (XV) ? H NOTE en COURS d' IMPRESSION (le 18 Novembre 1957): W. I. Ta y 1 or [J. Amer. Chem. Soc. 79 (1957) 3298] v i ent de proposer une formule de l'ibogai:ne (et d es autres alcaloldes de l ' Iboga) differant de la formule V par la presence d 'upe c haine eth yle, a u lieu de m ethyle tout en conservant le cycle hep.tamique: Cette fo rmule qui nous par ait excellente et sans doute definitive repose sur la caracterisation d 'une chaine C~H5 et sur l 'obtention de deu x derives sig nificatifs pa r <leshydrogenation selenique. L 'obtention du m ethyl-3 carbazol relatee p lus h a ut indique seulement la pre-sen ce de l 'enchainement-C-<::- en u e t rJ de l'indole, le troisieme cy cle du carbazol se . faisant par elimina tion de l'hetero- atome d 'azote du cycle heptatomique . BIBLIOGRAPHIE 1. J . D y b ow s ki et E. Lan d r i n, Com pt. rend. 133 (1901) 748.* 2. Raymon - Ham e t , B ul. sac. chim. F rance (b) !J (1942) 620 ; Compt. rend 229 . (1949) 1359. 3 . J. D e 1 our me - Houde, These Doct. Univ. Pharm. Paris, 1944. 39 (1956) 742. 4 . M .-M. J a n o t , R. Gout are 1 et R. P. A. Sneede n , Helv. Chim. Acta 34 (1951) 1205 . 5. R . · G out are 1, T hese Doct. Sciences, P aris, 1954. 6. C. A. Burck h a rd t, R. Gout are 1, M.- M. Jan o t et E . Sc h 1itt1 e r , HeLv. Chim. Acta 35 (1952) 624. '7. R. Gout a re 1 et M .-M. Jan o t, Ann. pharm. franc. 11 (1953) 272. 8. R. Gout are 1, M .-M. J a n o t, F. Mathys et V . Pre 1 o g, H elv. Chim. Acta 39 (1956 742. 9. F. Math ys, D issert ., Zurich, 1955. 10. E . Sc h 1itt 1 er, C. A. Burckh ar d t et E . G e 11 er t, H elv. Chim. Acta 36 (1953) 1337. 200 MAURICE-MARIE JANOT 11. R. Gout are 1, M.-M. J a n o t, F . M a th ys et V. Pre 1 o g, Comt. rend. 237 (1953) 1718. 12. M.-M. Jan o t et R. Gout are 1, Compt. rend. 240 (1955) 1800 ; J. La B ar re et L . G i 11 o, Bull. Acad. Roy. lVIed. Belgique 20 (1955) 194. 13. M.-M. J a n o t et R. G out are 1, Compt. rend. 241 (1955) 986. 14. M.-M. Jan o t et R. Gout are 1, Compt. rend. 240 (1955) 1719. 15. R. Gout a r e 1, F . P e rch er on et M .-M. J a n o t , Compt. rend. 243 (1956) 1670: lti. R. Gout a re 1 et M.-M· J a n o t, Compt. rend. 242 (1956) 2981. 17. M.-M. Ja not, F. P e rcheron, M. Chaign ea u et R. Gout are l, Co,mpt. rend. 244 (1957) 1955. 18. M.-M. Jan o t , Festschri ft Arthur StoH, 1957, p . 499-507. 19. C. F. G a rber s, H. Schmid et P. K a rr er, Heiv. Chim. Acta 37 (1954) 1336; H. Bick e I, H. Schmid et P . Karr er, Heiv. Chim. Acta 38 (1955) 649. 20. R. 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Alcaloides de l\u27 Iboga

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