Ischaemia-reperfusion (I/R) injury of the kidneys is a common cause of acute kidney injury (AKI). The incidence of AKI among hospitalized patients is between 2-10%, and the mortality rates are high. Currently there is no medication for AKI. The aim of the present study was to increase our knowledge of the pathophysiological mechanisms underlying ischaemic AKI and to identify tentative drug targets for AKI.
Using a well-established murine model of kidney I/R injury combined with biochemical, histological and immunohistochemical assessments of kidney damage, we evaluated the potential of three different treatment strategies, namely preconditioning with CR, AMPK activation by AICAR, and α2-adrenoceptor (AR) activation by the α2-AR agonist Dex, and examined their mechanisms of activity at the cellular level.
Caloric restriction (CR) is known to increase life span and prevent different diseases in several species. There are some studies indicating that it might prevent also ischaemic injuries. In Study I preconditioning of the kidneys by CR for 2 weeks ameliorates I/R injury induced inflammatory response, oxidative stress and acute tubular necrosis. The renoprotective effects of CR are mediated, at least in part, via induction of SIRT1 expression in the kidney, promotion of autophagy and counteraction of I/R-induced decreases in the expression of eNOS and PGC- 1α. In study II the AMPK activator AICAR ameliorates I/R injury-induced AKI in a dose-dependent manner when given systemically.
In study III preconditioning, but not postconditioning, with the centrally acting α2-AR agonist Dex ameliorates I/R injury-induced renal dysfunction, inflammatory response and acute tubular necrosis. In contrast, neither pre- nor postconditioning with the peripheral α2-AR agonist Fado ameliorates kidney I/R injury, suggesting the importance of central α2-ARs.
These findings suggest that compounds mimicking the cellular effects of CR, activators of AMPK and centrally acting α2-AR agonists may represent a novel therapeutic approach to treat ischaemic AKI.Väitöstutkimuksessa selvitettiin rottamallin avulla äkillisen verenpuutteesta ja sitä seuraavasta verenkierron palautumisvaiheesta johtuvan munuaisvaurion syntymekanismeja sekä etsittiin lääkehoitoja vaurion estämiseksi.
Äkillinen munuaisvaurio on yleinen ongelma etenkin sairaalapotilailla ja kuolleisuus siihen on suuri. Lääkehoitoa ei ole olemassa. Alustavien tutkimusten perusteella energiansaannin rajoittaminen saattaa suojata kudoksia äkillisestä verenpuutteesta johtuvilta vauriolta. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä rottien energiansaantia rajoitettiin 70 prosenttiin normaalista kahden viikon ajaksi. Tämän jälkeen munuaisvaltimot suljettiin 40 minuutiksi ja 24h myöhemmin rotat lopetettiin. Energiansaannin rajoittaminen suojasi rottien munuaisia siten, että munuaisten toimintaa kuvaava seerumin kreatiniini arvo jäi pienemmäksi ja mikroskoopilla tarkasteltu munuaistiehyiden rakenne säilyi eheämpänä kuin verrokkiryhmän eläimillä. Myös haitallisten tulehdussolujen ja happiradikaalien määrät munuaisissa vähenivät. Suojavaikutukset välittyivät munuaisten solujen puhtaanapito (autofagia) koneiston toiminnan paranemisella sekä SIRT1 proteiinin määrän lisääntymisellä. Energiansaannin rajoittaminen esti myös eNOS ja PGC-1α molekyylien vähenemisen, mikä saattoi osaltaan suojata munuaisia.
Toisessa osatyössä AMPK aktivaattori AICAR suojasi rottien munuaisia verenpuutteen ja sitä seuraavan verenkierron palautumisvaiheen aiheuttamalta vauriolta.
Kolmannessa osatyössä tahdosta riippumattoman-, eli autonomisen, hermoston symptaattisen osan α2 -adrenoreseptoreihen sitoutuva deksmedetomidiini suojasi rottien munuaisia. Suojavaikutus tuli esille vain jos deksmedetomidiini annettiin ennen munuaisvaltimoiden sulkemista, mutta ei jos se annettiin sen aikana tai sen jälkeen. Deksmedetomidiinia saaneiden rottien kreatiniini arvot jäivät pienemmiksi, munuaisten rakenne säilyi normaalimpana ja tulehdussolujen määrä munuaisissa väheni verrokki ryhmän eläimiin verrattuna. Sen sijaan pelkästään keskushermoston ulkopuolella vaikuttava, myös α2-reseptoreihin sitoutuva, fadolmidiini ei suojannut munuaisia.
Väitöstutkimuksen perusteella äkillistä verenpuutteesta ja sitä seuraavasta verenkierron palautumisesta johtuvaa munuaisvauriota voitaisiin ehkäistä kehittämällä lääkeaineta, jotka vaikuttavat samoihin molekyyleihin, joita energiansaannin rajoittaminen aktivoi. Myös keskushermoston kautta sympaattisen hermoston aktivaatiota hillitsevät, α2-reseptoreihin sitoutuvat, lääkeaineet vaikuttavat lupaavalta keinolta munuaisvaurion ehkäisemisessä
