Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with multisystemic involvement and unpredictable course. Diffuse alveolar hemorrhage (HAD) is a rare and potentially fatal manifestation, and should therfore be considered as a differential diagnosis in patients with pulmonary symptoms. We report the case of a previously healthy 14-year-old girl with severe and refractory diffuse alveolar hemorrhage as the initial manifestation of SLE who was treated effectively with Rituximab (RTX). Currently there are no standardized protocols for these specific cases, so treatment remains individualized. This report supports recent pathophysiologic knowledge of the use of RTX in severe or refractory cases.El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune de afectación multisistémica y curso impredecible, la hemorragia alveolar difusa (HAD) es una manifestación rara y potencialmente mortal por lo que debe tenerse como diagnóstico diferencial en pacien- tes con síntomas pulmonares. Reportamos el caso de una niña de 14 años previamente sana que cursa con hemorragia alveolar difusa severa y refractaria en la presentación inicial de LES que fue tratada eficazmente con Rituximab (RTX). Actualmente no existen protocolos estandarizados para estos casos específicos, por lo que el tratamiento sigue siendo individualizado. Este reporte apoya la base de los recientes conocimientos fisiopatogénicos del uso de RTX en casos severos o refractarios

Astrid Paats

Cynthia Vega

Nelly Colmán-Mc Leod

Spanish

Revista Paraguaya de Reumatología (RSPR)

25 c.	Vega	et	al.	/	Rev.	Par.	Reumatol.	2018;4(1):25-28que puede tratarse de una manifestación inicial del LES, se observa más comúnmente en pacientes con diagnóstico previo y se ha reportado en 2-5% de los pacientes1-4,7. INTRoDUCCIóNEl Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enferme-dad autoinmune de afectación multisistémica y curso impredecible. La hemorragia alveolar difusa (HAD) es una manifestación rara y potencialmente mortal, aun-Caso ClinícoEFiCACiA DEL RiTuxiMAB EN EL TRATAMiEN-TO DE uNA PACiENTE DE EDAD PEDiÁTRiCA CON HEMORRAGiA ALvEOLAR DiFuSA Y LuPuS ERiTEMATOSO SiTéMiCOCynthia vega1, Astrid Paats2, Nelly Colmán-Mc Leod2 1 Hospital Pediátrico Acosta Ñu, San Lorenzo, Paraguay2 Departamento de Reumatología, Hospital de Clínicas, San Lorenzo, ParaguayRESUMENEl Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune de afectación multisis-témica y curso impredecible, la hemorragia alveolar difusa (HAD) es una manifestación rara y potencialmente mortal por lo que debe tenerse como diagnóstico diferencial en pacien- tes con síntomas pulmonares. Reportamos el caso de una niña de 14 años previamente sana que cursa con hemorragia alveolar difusa severa y refractaria en la presentación inicial	de	lEs	que	fue	tratada	eficazmente	con	Rituximab	(RTX).	actualmente	no	existen	protocolos	estandarizados	para	estos	casos	específicos,	por	 lo	que	el	 tratamiento	sigue	siendo	individualizado.	Este	reporte	apoya	la	base	de	los	recientes	conocimientos	fisiopa-togénicos del uso de RTx en casos severos o refractarios.  AbSTRACTEffECTIVENESS of RITUxIMAb IN ThE TREATMENT of A PATIENT of PEDIATRIC AGES WITh DIffUSE ALVEoLAR hEMoRRhAGE AND SySTEMIC LUPUS ERyThE-MAToSUSSystemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with multisystemic  involve-ment and unpredictable course. Diffuse alveolar hemorrhage (HAD) is a rare and potentially fatal manifestation, and should therfore be considered as a differential diagnosis in patients with pulmonary symptoms. We report the case of a previously healthy 14-year-old girl with severe and refractory diffuse alveolar hemorrhage as the initial manifestation of SLE who was treated effectively with Rituximab (RTx). Currently there are no standardized protocols for	these	specific	cases,	so	treatment	remains	individualized.	This	report	supports	recent	pathophysiologic	knowledge	of	the	use	of	RTX	in	severe	or	refractory	cases.fecha de envío25/05/2018fecha de aprobación05/06/2018Palabras clavesHemorragia alveolar difusa, lupus eritematoso sistémico, rituximab, pediatríaRevista PaRaguaya de ReumatologíaKeywordsDiffuse alveolar he-morrhage, Systemic Lupus Erythematosus, Rituximab, pediatricsAutor para correspondenciaCorreo electrónico:cynvegab@hotmail.com (C. vega)26c.	Vega	et	al.	/	Rev.	Par.	Reumatol.	2018;4(1):25-28La HAD puede desarrollarse en horas o días3.	se	define	típicamente por la presencia de signos o síntomas de enfermedad pulmonar, caída brusca de la hemoglobi-na	e	infiltrados	en	la	imagen	de	tórax1-4. La hemoptisis es el signo más característico, aunque solo se presenta en un tercio de los casos1,3. Puede presentarse además con disnea, tos o hipoxemia. El descenso de hemoglo-bina debe ser de al menos 1,5 puntos con respecto a los valores basales en 48 horas1,4. Las imágenes mues-tran opacidades bilaterales parcheadas o difusas, si-milares a las que podemos encontrar en neumonías infecciosas o neumonitis lúpica2. No hay un mecanismo patogénico único en el desarro- llo de la HAD. Esta puede asociarse con capilaritis pul-monar, daño alveolar difuso y hemorragia pulmonar blanda, desórdenes caracterizados por patrones histo-patológicos distintos3.  La terapia debe instaurarse en forma precoz y gene-ralmente incluye un régimen inmunosupresor agresivo con altas dosis de esteroides e inmunosupresores. Re-portamos el caso de una niña con HAD como la pre-sentación	inicial	de	lEs	tratada	de	manera	eficaz	con	RTx. REPoRTE DE CASo Se presenta el caso de una paciente de 14 años de edad, sexo femenino, sin antecedentes patológicos personales, que ingresa al servicio de urgencias por cuadro de 2 semanas de vómitos frecuentes de conte-nido alimentario, astenia y artralgias acompañados de marcada palidez de piel, a esto se suma 24 horas antes del ingreso un episodio de pérdida de conocimiento, tipo sincopal de minutos de duración. Las alteraciones que se constatan en el laboratorio de	ingreso	son:	anemia	severa	(Hb	4,4g/dl),	reticuloci-tos y LDH aumentados y leucopenia. La sospecha de compromiso	autoinmune	fue	confirmada	por	la	presen-cia de autoanticuerpos: ANA (+), antiDNA (+), C3 y C4 consumidos, test de Coombs directo positivo.  En la evaluación de aparatos y sistemas: la función renal conservada, orina simple sin sedimento patológi-co y proteinuria de 24 hs en rango normal. Ecocardo-grafía	 doppler,	 sin	 alteraciones	 significativas	 además	de datos hiper dinamia y radiografía de tórax normal al ingreso. El dosaje de anticuerpos antifosfolípidos nega-tivo.  Habiéndose descartado otras causas, principalmen-te infecciosas tanto virales como bacterianas se realiza el diagnóstico de LES con compromiso hematológico, anemia hemolítica severa y leucopenia además de la afectación	articular.	se	inicia	tratamiento	con	igiV	(2g/kp)	en	el	contexto	de	anemia	hemolítica	severa. Al cuarto día de internación, la paciente presenta dificultad	respiratoria	brusca	y	hemoptisis	en	una	opor-tunidad. En el laboratorio se constata el descenso de la hemoglobina	de	1,5	g/dl	(Hb	3g/dl).	la	radiografía	de	tórax	y	TacaR	mostraron	un	infiltrado	intersticial	bilate-ral,	confirmando	así	la	sospecha	de	HaD. La paciente recibió tratamiento con pulsos de metil-prednisolona	(30	mg/kg/día)	durante	3	días	e	igiV.	al	culminar	 los	pulsos,	 inició	prednisona	a	 2	mg/kg/día.	Ante la persistencia del cuadro de disnea y  hemoptisis sin	mejoría	de	la	anemia,	se	inició	rituximab	(375mg/m2, en forma semanal, hasta completar 4 dosis) y en for-ma concomitante, 4 sesiones de recambio plasmático (2 sesiones 48hs antes de recibir la primera dosis de ri-tuximab y 2 sesiones 72 hs después de esta), con bue- na respuesta clínica y serológica. A las 48 hs de la pri-mera infusión de rituximab, se constató un ascenso de la	hemoglobina	y	mejoría	de	la	dificultad	respiratoria.	La paciente actualmente a seis meses del episodio agudo se encuentra estable con parámetros hemati-métricos y serológicos en rango normal y radiografía de tórax mejorada. Continúa tratamiento con predniso-na a dosis bajas (en descenso gradual) y micofenolato mofetilo. DISCUSIóN La hemorragia alveolar difusa HAD es una mani-festación poco frecuente que ocurre habitualmente en pacientes con diagnóstico establecido de LES en los primeros 5 años de enfermedad, en sólo 11-20%3 de los casos, se presenta como primera manifestación o durante el debut de la enfermedad como en el caso presentado. Es más frecuente en mujeres (66-79% de casos) jóvenes (edad media de 27-29 años)3.  Esta paciente, aún en rango de edad pediátrica, en el periodo de inicio del LES presentó el cuadro característico	 de	 HaD:	 dificultad	 respiratoria	 brusca,	hemoptisis,	descenso	de	 la	hemoglobina	e	 infiltrados	pulmonares bilaterales, evidenciándose de este modo la gravedad de la enfermedad en su debut. Las tasas de mortalidad temprana varían entre 20-50%. Aunque estudios previos mostraron una alta tasa de mortalidad durante los episodios de HAD en LES, existe una tendencia a la disminución de la mis-ma, de 75% aproximadamente en la década de los 80 a 27 c.	Vega	et	al.	/	Rev.	Par.	Reumatol.	2018;4(1):25-28de los casos reportados (98%)4. Tradicionalmente, la ciclofosfamida y la plasmaféresis se usan como parte del régimen de tratamiento de primera línea para HAD y rituximab se considera solo si no hay una mejoría rápida o si ocurren recaídas6. La plasmaféresis se utiliza en el tratamiento de otras enfermedades asociadas a hemorragia pulmonar, tales como vasculitis asociada a ANCA, vasculitis crioglobu-linémica y enfermedad anti membrana basal glomeru-lar. Se cree que la remoción de complejos inmunes, ANCA y antiMBG mejora la capilaritis pulmonar. Los datos de una revisión sistemática de reportes de casos y series de casos entre 1981 y 2014 sugieren que el uso	de	plasmaféresis	no	influye	en	la	supervivencia	de	la HAD asociada al LES, a pesar de la demostración por	inmunofluorescencia	de	depósitos	de	inmunocom-plejos en biopsia pulmonar. En contraste con la plas-maféresis, el uso de ciclofosfamida si parece estar aso-ciado a un aumento de la supervivencia (71% vs. 49%). Es importante notar que estas estimaciones son deriva-das de datos retrospectivos y no representan análisis de tendencias estadísticas4. Rituximab ha sido usado en forma exitosa en un pequeño número de pacientes con HAD, tanto en combinación con otras terapias o como alternativa a éstas, ya sea de primera elección o luego de una falla o intolerancia al tratamiento inicial6.  En este caso debido a la severidad del cuadro y su refractariedad a las terapias previas instauradas (in-munoglobulina humana, metilprednisolona y plasmafé-resis), considerando la toxicidad de la ciclofosfamida, más el compromiso hematológico y pulmonar predomi-nante, se optó por emplear rituximab como inmunosup-resor. En los reportes y análisis de series de casos, se destacan	dos	beneficios	potenciales	de	este	fármaco:	la remisión y mantenimiento a largo plazo, sin un in-munosupresor citotóxico como la ciclofosfamida, y la respuesta temprana a formas severas o resistentes a ciclofosfamida6,7.  Montes-Rivera et al realizaron una revisión de 15 re-portes de casos de HAD asociada a LES que habían recibido tratamiento con rituximab. De los 15 casos, 9 recibieron rituximab luego de una falla al tratamiento con ciclofosfamida y 6 recibieron rituximab como inmu-nosupresor de primera línea. 13 de los 15 pacientes tratados con rituximab tuvieron una respuesta favora-ble8. Encontramos dos reportes de uso de Rituximab en HAD en LES en pacientes pediátricos, en los cuales destaca la respuesta poco favorable o incluso nula al rituximab9,10.  Los avances recientes en el conocimiento de los mecanismos patogénicos que llevan al desarrollo de 33% en la década actual4. Esta tendencia se debe pro-bablemente en gran medida, a los avances en el sopor-te de pacientes críticos y mejoras en el tratamiento de infecciones iatrogénicas y oportunistas. A pesar de la mejoría del pronóstico a corto plazo, los pacientes que sobreviven a un episodio de HAD tienen una mortalidad significativamente	más	alta	que	 los	controles,	 atribui-ble principalmente a infecciones y episodios trombóti-cos. El riesgo de recurrencia es de 27%, más frecuen-te en los primeros 6 meses después del episodio1.   Existen estudios que encontraron mayor asocia-ción entre varias manifestaciones tanto de LES como de síndrome antifosfolípido con la HAD: trombocitope-nia, enfermedad valvular cardíaca, consumo de C3 y C4, leucopenia, manifestaciones neuropsiquiátricas, hemólisis, trombosis arterial, anticoagulante lúpico y SAF secundario. Se ha descrito también la presencia simultánea de nefritis lúpica,  hasta en el 64-100% de los pacientes con HAD y LES1. En el caso de la pacien-te estudiada, el compromiso del LES fue hematológico (anemia hemolítica y leucopenia), articular y pulmonar (HAD), llama la atención la ausencia de otras mani-festaciones severas habitualmente asociadas como la nefritis lúpica, la afectación neuropsiquiátrica o el sín-drome antifosfolípido. El grupo de estudio brasilero de LES de inicio en la infancia encontró una frecuencia de HAD del 2,2%, con una media de duración de enfermedad de 3 meses, da-tos similares a los descritos previamente para pacien- tes adultos. Esta complicación se presenta en el con-texto de un brote moderado a severo de LES (pacien- tes con escores elevados de SLEDAi, tratamiento con metilprednisolona	y/o	ciclofosfamida),	como	es	el	caso	de nuestra paciente. Se encontraron asociaciones sig-nificativas	con	manifestaciones	tales	como	afectación	del estado general, serositis y trombocitopenia, al igual que en pacientes adultos. En cambio, la mortalidad en este estudio del año 2017 alcanzó el 47%, cifra superior a la encontrada en pacientes adultos en los estudios más recientes5. La heterogeneidad de los hallazgos clínicos y me-canismos	patogénicos,	sumados	a	la	dificultad	y	por	lo	tanto escasez de ensayos controlados aleatorizados, complican aún más el manejo de la HAD asociada al LES. El tratamiento está basado en la experiencia com-binada de múltiples series de casos, opinión de exper-tos y extrapolación de estudios controlados de HAD asociada con otras vasculitis sistémicas y el manejo de la nefritis lúpica3.  Los corticoesteroides a dosis altas son el pilar del tratamiento y se utilizan prácticamente en la totalidad 28c.	Vega	et	al.	/	Rev.	Par.	Reumatol.	2018;4(1):25-28bIbLIoGRAfíA1. Kazzaz NM, Coit P, Lewis EE, et al. Systemic lupus erythematosus 	 complicated	by	diffuse	alveolar	haemorrhage:	risk	factors,	therapy	 	 and	survival.	lupus	science	&	Medicine	2015;2:e000117.	2. Kim D, Choi J, Cho SK, Choi CB, Kim TH, Jun JB, et al. Clinical  characteristics and outcomes of diffuse alveolar hemorrhage in pa-  tients with systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 	 2017	Jun;46(6):782-7873. Zamora MR, Warner ML, Tuder R, et al. Diffuse alveolar hemorrhage  and systemic lupus erythematosus. Clinical presentation, histology, 	 survival,	and	outcome.	Medicine	(Baltimore)	1997;76:192–202.4. C. Ednalino, J. Yip, and S. E. Carsons, “Systematic review of diffuse  alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus: focus on  outcome and therapy,” Journal of Clinical Rheumatology, vol. 21, 	 no.	6,	pp.	305–310,	2015.5.	 silva	ca,	Blay	g,	Rodrigues	 Jc,	 leal	gn,	Ferreira	 Jc,	novak	g,	  et al. (2017, junio). Diffuse alveolar hemorrhage: A multicenter study  in 847 childhood-onset systemic lupus erithematosus patients. Póster   presentado al Annual European Congress of Rheumatology:  EuLAR 2017, Madrid, España. 6. Tse JR, Schwab KE, McMahon M, Simon W. Rituximab: an emer-  ging treatment for recurrent diffuse alveolar hemorrhage in systemic 	 lupus	erythematosus.	lupus.	2015	Jun;24(7):756-9.7.  Pottier v, Pierrot M, Subra JF, Mercat A, Kouatchet A, Parrot A, et  al. Successful rituximab therapy in a lupus patient with diffuse alveo- 	 lar	haemorrhage.	lupus.	2011	May;20(6):656-9.8.	 Montes-Rivera	g,	Ríos	g,	Vilá	l.	Efficacy	of	Rituximab	in	a	systemic	  Lupus Erythematosus Patient Presenting with Diffuse Alveolar 	 Hemorrhage.	case	Rep	Rheumatol.	2017;	2017:	6031053.9.	 Verzegnassi	 F,	 Marchetti	 F,	 Zennaro	 F,	 et	 al.	 Prompt	 efficacy	 of	  plasmapheresis in a patient with systemic lupus erythematosus and 	 diffuse	alveolar	haemorrhage.	clin	Exp	Rheumatol	2010;	28:445–6.10. Ta R, Celli R, West AB. Diffuse Alveolar Hemorrhage in Systemic Lu-  pus Erythematosus: Histopathologic Features and Clinical Correla- 	 tions.	case	Rep	Pathol.	2017;2017:1936282.11.	Zhuang	H,	Han	s,	lee	Py,	Khaybullin	R,	shumyak	s,	lu	l,	chatha	a.	  Pathogenesis of Diffuse Alveolar Hemorrhage in Murine Lupus. 	 arthritis	Rheumatol.	2017	Jun;	69(6):1280-1293.	HAD destacan el rol central que juegan la inmunidad humoral y los linfocitos B. En la HAD asociada al LES podemos observar depósitos de complejos inmunes a lo largo de las paredes alveolares y de vasos sanguí-neos en biopsias pulmonares6. En un modelo murino de HaD	inducida	por	pristano,	ratones	knockout	deficien-tes	en	células	B	mostraron	una	protección	significativa	comparados	con	los	ratones	wild-type	y	knockout	defi-cientes en células T. Este fenotipo protector desapare-ció	al	inyectarse	a	estos	ratones	deficientes	en	células	B	una	dosis	suficiente	de	 igM	humana,	demostrando	un rol causal de las células B en la patogénesis de la HAD11.  La favorable respuesta clínica observada en nues-tra paciente también podría atribuirse a los corticoe-steroides, plasmaféresis e inmunoglobulina y no sólo al rituximab. Sin embargo, los cambios inmunológicos luego de la infusión de rituximab ocurren en forma temprana. El mecanismo por el cual ocurre esta re-spuesta temprana no está claro. Los reportes de ca-sos mencionan respuestas favorables “días después” de la primera infusión de RTx7, descrita como mejoría en parámetros ventilatorios, extubación o tendencia al ascenso de la hemoglobina, generalmente entre 6-10 días6,8. un estudio llevado a cabo en pacientes con ne-fritis lúpica tratada con rituximab mostró que las células B periféricas no eran detectables por citometría en for-ma tan precoz como luego de una semana después de la terapia en 80% de los pacientes8. Aunque reportes de casos anteriores mostraron be-neficios	en	el	uso	de	rituximab	en	HaD	asociada	a	lEs,	en la mayoría de los reportes, rituximab fue administ-rado en combinación con ciclofosfamida. Por lo tanto, este reporte sugiere que la ciclofosfamida podría no ser esencial en el tratamiento de la HAD asociada a LES. A pesar de que se requieren más estudios para establecer guías de práctica clínica, este y otros casos resaltan la importancia de la inmunosupresión mediada por células B en el tratamiento de la HAD asociada a LES6-8.CoNfLICTo DE INTERéS	 los	autores	declaran	no	tener	conflictos	de	interés	en la publicación de este artículo.

Eficacia del rituxi mab en el tratamiento de una paciente de edad pediátrica con hemorragia alveolar difusa y lupus eritematoso sitémico

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Eficacia del rituxi mab en el tratamiento de una paciente de edad pediátrica con hemorragia alveolar difusa y lupus eritematoso sitémico

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