Invasive und transkutane Vagusnervstimulation: Ein Vergleich beider Stimulationsarten hinsichtlich Effizienz sowie lebensqualitativer Aspekte bei therapierefraktärer Epilepsie - Untersuchungen durch das Epilepsiezentrum Marburg

Weltweit leiden etwa 50 Millionen Menschen unter einer Epilepsie, von denen ein Drittel unter antiepileptischer Medikation nicht anfallsfrei wird. Für diese Patienten besteht die Möglichkeit einer invasiven oder transkutanen Vagusnervstimulation. Ziel unserer Studie war die Analyse sowie Beurteilung des Langzeit-Outcomes der beiden Stimulationsmöglichkeiten sowie ein Vergleich dieser. Im Rahmen einer retrospektiven Studie mit 34 adhärenten iVNS- sowie zehn adhärenten tVNS-Patienten, welche sich am Epilepsiezentrum Marburg einer Behandlung unterzogen, wurden die benötigten Daten mittels Arztbriefen, Fragebögen sowie Interviews erhoben. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug bei den iVNS-Patienten 60 und bei den tVNS- Patienten 48 Monate. Das maximale Follow-Up wurde bei den iVNS-Nutzern nach zehn Jahren und bei den tVNS-Patienten nach fünf Jahren erhoben. 30% aller Patienten erfuhren unter Therapie eine Reduktion der monatlichen Anfallsfrequenzen um 50% und mehr. 20% der iVNS- sowie 10% der tVNS-Patienten wurden zudem anfallsfrei. Unter iVNS-Therapie wurden mehr Nebenwirkungen beobachtet als unter tVNS-Therapie (84,85% vs. 41,67%). Bei den iVNS-Patienten trat als häufigste Nebenwirkung Heiserkeit auf. Bei den tVNS-Patienten waren, im Gegensatz zum iVNS, lediglich lokale gerätebedingte Nebenwirkungen zu verzeichnen. Beide Geräte konnten mit durchschnittlich einer Nebenwirkung pro Person als sehr gut verträglich eingestuft werden. Unter iVNS-Therapie zeigten sich Verbesserungen der Stimmung und der Konzentration. Auch die tVNS-Nutzer bemerkten teilweise eine verbesserte Stimmung sowie Konzentration, wenn auch zu geringerem Anteil. Beide Stimulationsgeräte bewirkten eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität um fast 20%. Wir kamen zu dem Entschluss, dass beide Geräte eine sichere, tolerable sowie effektive Möglichkeit der Behandlung der therapieresistenten Epilepsie Erwachsener darstellen. Bei einem für beide Geräte geeigneten Patienten sollte sich, aufgrund des guten Outcomes für iVNS und tVNS, jedoch zunächst für die transkutane Variante entschieden werden. Diese ist gleichermaßen effektiv, vermeidet jedoch ein chirurgisches Procedere mit sämtlichen Komplikationen und stellt sich zudem als kosteneffizienter dar. Im Falle einer Wirkung der transkutanen Stimulation besteht zusätzlich die weitere Möglichkeit einer Implantation eines invasiven Gerätes. Weitere Forschungsmöglichkeiten sind zum einen die Durchführung von sich anschließenden Vergleichsstudien und zum anderen die Klärung der genauen Funktionsweise der Vagusnervstimulation

Transkutane Vagusnervstimulation - Veränderung psychometrischer Parameter in Abhängigkeit von verschiedenen Stimulationsorten

Invasive electrical vagus nerve stimulation (i-VNS) modifying neuronal activity has proved to be an effective treatment option for many neuropsychiatric disease patterns such as seizure disorder and major depression. Furthermore, direct electrical stimulation of the vagus nerve seems to improve cognition and mood. It is tempting to speculate that transcutaneously stimulating vagal afferences in the outer auditory canal might lead to the similar effects. The aim of the present study was to achieve specific changes in cognitive parameters and subjective well-being measured by psychometric tests applying transcutaneous vagus nerve stimulation (t-VNS) at various stimulation sites. Twenty healthy volunteers were transcutaneously electrically stimulated in a randomized way at four different locations in the outer auditory canal and on the lobe of the ear (left ear lobe, left anterior acoustic meatus, left posterior acoustic meatus and right anterior acoustic meatus) on four days one after the other. Before and after t-VNS psychometric tests were performed namely the Adjective Mood Scale by Zerssen (AMS), visual analog scales (VAS) and the “KAI-test”. According to the analysis of variance (ANOVA) subjective well-being showed highly significant improvement (F [1; 76] = 20.700, p < 0.001), highly significant increase of alertness (F [1; 76] = 14.984, p < 0.001), as well as highly significant decrease of a slightly negative mood (F [1; 76] = 31.277, p < 0.001) after t-VNS. Furthermore, there was a significant increase of concentration (KAI present duration (TR), F [1; 76] = 4.349, p < 0.05). The changes did not interact with the stimulation site. The present study reveals conspicuous psychometric effects, in particular an increase of subjective well-being, alertness, relaxation and cognitive performance in healthy subjects after t-VNS. These alterations are possibly not restricted to certain stimulation sites in the external auditory canal or the ear lobe respectively. Further tests are necessary to optimize the t-VNS method including sham test conditions. However, the results of the study confirm the hypothesis of a potential transcutaneous vagus nerve stimulation (t-VNS).Die invasive elektrische Vagusnervstimulation (i-VNS) bedingt eine Änderung neuronaler Aktivität und ist eine mögliche Therapieoption bei neuropsychiatrischen Krankheitsbildern wie zum Beispiel der Epilepsie oder der schweren Depression. Neben der antiepileptischen Wirkung scheint die direkte Stimulation des Vagusnervs einen kognitionsverbessernden und antidepressiven Effekt zur Folge zu haben. Es stellt sich die Frage, ob ein entsprechendes Ergebnis auch über eine transkutane Stimulation vagaler Afferenzen im äußeren Gehörgang erzielt werden könnte. Ziel dieser Studie war es, spezifische Veränderungen kognitiver Parameter und Befindlichkeitsveränderungen nach der transkutanen Vagusnervstimulation (t-VNS) an verschiedenen Reizorten im äußeren Gehörgang mittels psychometrischer Testverfahren zu erfassen. 20 gesunde Probanden wurden an 4 aufeinander folgenden Tagen randomisiert an vier verschiedenen Stimulationsorten des äußeren Gehörgangs und an der Ohrmuschel (linkes Ohrläppchen, linker anteriorer Gehörgang, linker posteriorer Gehörgang und rechter anteriorer Gehörgang) transkutan elektrisch stimuliert. Jeweils vor und nach der t-VNS wurden psychometrische Tests mittels der Befindlichkeitsskala nach Zerssen (BFS), Visuellen Analog-Skalen (VAS) sowie einem Kurztest für allgemeine Basisgrößen der Informationsverarbeitung (KAI) vorgenommen. Das allgemeine lineare Modell für Messwiederholungen ergab eine hochsignifikante Verbesserung der Befindlichkeit (F [1; 76] = 20,700, p < 0,001), eine hochsignifikante Zunahme der Wachheit (F [1; 76] = 14,984, p < 0,001) und der Entspannung (F [1; 76] = 31,277, p < 0,001), sowie einer hochsignifikanten Abnahme einer negativen Gestimmtheit (F [1; 76] = 22,137, p < 0,001) nach der t-VNS. Außerdem zeigte sich eine signifikante Zunahme der Aufmerksamkeit (KAI Gegenwartsdauer (TR), F [1; 76] = 4,349, p < 0,05). Die Veränderungen interagierten allerdings nicht mit dem Stimulationsort. Die vorliegende Studie offenbarte deutliche psychometrische Effekte im Sinne einer Steigerung der Befindlichkeit, Wachheit, Entspannung und kognitiver Leistungsfähigkeit durch die t-VNS bei gesunden Probanden. Diese Veränderungen sind möglicherweise nicht an bestimmte Stimulationsorte im Bereich des äußeren Gehörgangs und des Ohrläppchens gebunden. Es sollten weitere Tests folgen, um eine optimierte und standardisierte Methodik der t-VNS, einschließlich Sham-Testkonditionen, zu erreichen. Dennoch unterstützen die Studienergebnisse die Hypothese einer möglichen transkutanen Vagusnervstimulation (t-VNS)

Transkutane Vagusnervstimulation bei funktionellem Schwindel

Funktioneller Schwindel, nach neuer Nomenklatur auch PPPD (persistent postural-perceptual dizziness), gehört zu den häufigsten Schwindelerkrankungen insbesondere des mittleren Alters. Nach einer meist verzögert gestellten Diagnose spricht ein großer Teil der Patienten nicht auf den Therapiestandard mit Psychoedukation, Verhaltens- oder Pharmakotherapie an. Der daraus resultierende chronische Verlauf über Monate bis Jahrzehnte kann die Lebensqualität der betroffenen Patienten deutlich einschränken. Der Schwindel wird begleitet von einer zunehmend chronifizierenden Dysfunktion des vegetativen Nervensystems, die sich meist mit Schwitzen, Herzrasen und beschleunigter Atmung manifestiert. Zudem zeigt er eine regelmäßige Komorbidität mit Angststörungen und Depressionen. Basierend auf diesen Beobachtungen wurde die vorliegende prospektive, randomisierte Beobachtungsstudie konzipiert, die die zervikale transkutane Vagusnervstimulation (tVNS) als Therapieoption für den funktionellen Schwindel untersucht. Nach einer zweiwöchigen Screening-Phase wurden die Patienten randomisiert und über vier Wochen entweder mit tVNS oder dem Therapiestandard (Psychoedukation) behandelt. Das Stimulationsprotokoll bestand aus prophylaktischen morgendlichen und abendlichen Stimulationen sowie Akutstimulationen im Falle einer Schwindelexazerbation über den Tag. Im zweiten Teil wurden die Gruppen zusammengeführt und nochmal über vier Wochen mit der tVNS behandelt. Im Gruppenvergleich zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität (gemessen mittels EQ-5D-3L; p=0,04) und Depressivität (gemessen mittels HADS-D, p=0,002) unter tVNS im Vergleich zum Therapiestandard. In der gepoolten Analyse wurde zudem eine Reduktion der Schwindelattackenstärke (p=0,04) und der in der Posturographie gemessenen Schwankungen (p=0,02) festgestellt. Die Ergebnisse der Studie implizieren, dass die zervikale tVNS eine sichere, einfach zu handhabende und vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit funktionellem Schwindel ist, welche mittels größerer, Placebo-kontrollierter Studien validiert werden sollte

Transkutane nicht-invasive Vagusnervstimulation zur Behandlung von chronischem Tinnitus

Chronischer Tinnitus ist eine Erkrankung des Hörsystems, die teilweise mit einem hohen Leidensdruck einhergeht und unter der bis zu 10 – 15 % der Bevölkerung im Laufe ihres Lebens leiden. Es bestehen keine etablierten Therapieformen des chronischen Tinnitus. Teilweise erfolgreiche Behandlungsstrategien orientieren sich am Konzept der Habituation. Im Fokus der Forschung stehen zunehmend pathologische Vorgänge im zentralen Nervensystem. Vagusnervstimulation wird zur Behandlung therapierefraktärer Epilepsiesyndrome und depressiver Erkrankungen erfolgreich eingesetzt. Aktuelle Forschungsergebnisse am Tiermodell zeigen eine mögliche Wirksamkeit bei chronischem Tinnitus auf. Transkutane Vagusnervstimulation (tVNS) ist eine neu entwickelte nicht-invasive Methode, mit der sich äquivalente zentrale Aktivitätsänderungen wie bei der invasiven Methode hervorrufen lassen. Diesem Ansatz folgend wurden in einer einarmigen, offenen Pilotstudie 24 Tinnituspatienten mit tVNS für 6 Monate behandelt. Auf Grund eines in der Nachbetrachtung nicht auf die Behandlungsmethode zurückzuführenden schweren unerwünschten Ereignisses musste die Studie jedoch vorzeitig unterbrochen werden. Zur klinischen Evaluation wurden die gebräuchlichen Selbstbeurteilungsinstrumente Tinnitusfragebogen nach Goebel und Hiller (TF), Tinnitus Handicap Inventory, Beck Depressionsinventar (BDI), WHO Quality of Life Questionnaire und verschiedene numerische Ratingskalen verwendet. Primärer Endpunkt war die Veränderung im TF zwischen Beginn und Ende der Behandlung. Die Studie zeigte eine signifikante Verbesserung im TF (p=0.036) mit einer Responderrate von 37,5 %. Die Datenanalyse zeigte weiterhin eine signifikante Verbesserung im BDI. Zusätzliche signifikante Veränderungen waren nicht zu beobachten. Trotz der hohen Dropout-Rate (10 von 24 Patienten) kam es zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen, insbesondere keine auf tVNS rückführbaren kardialen Ereignisse. Die Auswertung der Stimulationsgeräte zeigte eine hohe Variabilität der Stimulation zwischen den Studienteilnehmern. In der Studie zeigten sich Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit der verwendeten Methode bei chronischem Tinnitus. Zur weiteren Beurteilung sind jedoch deutlich größere und insbesondere placebo-kontrollierte Studien notwendig, auch zur weiteren Gewinnung von Sicherheitsdaten. Zudem ist auf Grund der Erkenntnisse anderer Arbeitsgruppen die Kombination von VNS mit anderen Verfahren zur Tinnitustherapie zu erwägen

Nicht-invasive Vagusnervstimulation fördert kooperatives Verhalten im Gefangenendilemma, bei Patient/-innen mit Epilepsie

Bisherige Studien konnten zeigten, dass es einen signifikanten Einfluss von transkutaner Vagusnervstimulation auf unterschiedliche neurokognitive Kompetenzen gibt. So belegen Tier-, wie klinische Studien, dass transkutane Vagusnervstimuation zu einer Verstärkung des Belohnungslernens führt. Grund ist die Einflussnahme der Vagusnervstimuation auf die Dopaminausschüttung im zentralen Nervensystem. Ebenso ist bekannt, dass transkutane Vagusnervstimuation als Therapieoption bei medikamentenrefraktären Depressionen eingesetzt wird. Dies liegt unter anderem daran, dass Vagusnervstimulation einen positiven Einfluss auf die Stimmung der Patient/-innen hat. Über den Einfluss auf eine Schnittstelle der kognitiven und emotionalen Kompetenz, die soziale Interaktion, ist bisher wenig bekannt. Mit Hilfe transkutaner Vagusnervstimulation und dem Gefangenendilemma wurde erforsch, ob Stimulation zu einer Förderung des Sozialverhaltens führt. In einem wiederholten Gefangenendilemma spielten 19 Patient/-innen mit Epilepsie mehrere Runden gegen vermeintlich menschliche Gegner/-innen und Computer. Die Messungen fanden an zwei Testtagen statt, dabei erhielten die Proband/innen an einem Tag sham-Stimulation und an dem anderen Tag transaurikuläre Vagusnervstimulation. Die Reihenfolge der Stimulation geschah randomisiert. In einer ANOVA mit Messwiederholung sowie einer logistischen Regression Analyse konnten übereinstimmende Ergebnisse zeigen, dass Stimulation einen signifikanten Einfluss auf das Spielverhalten der Proband/-innen hat. Es wurde bewiesen, dass Proband/-innen unter transaurikulärer Vagusnervstimulation häufiger kooperierten im Vergleich zur sham-Stimulation. Weitere Analysen ergaben eine signifikant höhere Kooperationsrate im Spiel gegen vermeidlich menschliche Gegenspieler/-innen. In der Ausarbeitung des Entscheidungsprozesses mit Hilfe des Drift Diffusion Modell zeigte sich, dass vor allem frühe Prozesse der Entscheidungsfindung beeinflusst werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Stimulation zu einer Verschiebung der Erwartungshaltung führt. Proband/-innen tendieren unter Stimulation zu Kooperation noch bevor Wissen über den/die Gegner/in der aktuellen Runde akkumuliert werden konnte. Eine Verschiebung der Tendenz und eine Zunahme an Kooperation unter Stimulation legt nahe, dass transkutane Vagusnervstimuation intuitive prosoziale Verhaltensmuster fördert. In Zusammenschau der Beobachtung auf Verhaltensebene und bisheriger Forschungsergebnisse lassen sich mögliche Rückschlüsse auf die neuromodulatorischen Hintergründe der transkutanen Vagusnervstimuation erschließen. Bisherige Studien konnten zeigen, das Vagusnervstimuation Einfluss auf Hirnregionen nimmt, welche relevant für Aufmerksamkeit, Belohnung und Emotionen sind. Alle drei Kompetenzen spielen eine entscheidende Rolle während der sozialen Interaktion. Offen bleibt welches Transmittersystem dem größten Einfluss unterliegt. Aufbaustudien unter Verwendung von Bildgebung und EEG-Daten könnten in Zukunft jedoch nähere Korrelationen aufdecken. Ein besseres Verständnis der Neuromodulation könnte somit helfen, die transkutane Vagusnervstimulation als nebenwirkungsarme Therapieoption in neuropsychologischen Erkrankungen zu etablieren. Ziel wäre es somit nicht nur das Verhalten zu beeinflussen, sondern auch nebenwirkungsreiche Medikamente einzusparen. Zusammenfassend liefert diese klinische Studie Belege für eine direkte Beeinflussung des Sozialverhaltens durch transkutane Vagusnervstimuatio

Veränderungen der funktionellen Korrelation des mesiotemporalen Kortex bei Patienten mit therapieresistenter Depression unter Vagusnervstimulation

Die Vagusnervstimulation (VNS) ist ein neues Therapieverfahren zur Behandlung der therapieresistenter Depression, deren Wirkungsmechanismus jedoch bislang ungeklärt ist. Es konnte gezeigt werden, dass die VNS bei depressiven Patienten zu einer Veränderung der neuronalen Aktivität bilateral im Bereich des mesiotemporalen Anteils des limbischen Systems führte. Man nimmt an, dass diese Strukturen eine wichtige funktionelle Rolle im limbisch-kortikalen Netzwerk spielen, dessen Dysfunktion die pathophysiologische Grundlage für die Depression darstellen soll. Ziel der Studie war es, die Veränderungen der funktionellen Interaktion des mesiotemporalen Kortex (MTK) mit anderen Hirnregionen zu prüfen, um weitere Einblicke in den Wirkungsmechnanismus der VNS zu erlangen. An 12 Patienten mit therapieresistenter Depression wurden Hirnperfusionsuntersuchungen unter Ruhebedingungen mittels 99mTc-hexamethyl-propylene-amine-oxime (HMPAO) Hirn-SPECT vor Implantation des Vagusnervstimulators (t1) und nach 4-wöchiger konstanter Vagusnervstimulation (t2) durchgeführt. Mittels der SPM-Erweiterung Marsbar wurden Regions-of-interests (ROI) in den Regionen definiert, in denen in einer Therapieverlaufsstudie am gleichen Patientenkollektiv Veränderungen im Bereich des MTK gefunden wurden. Die ROI-Werte wurden extrahiert und mit Hilfe von SPM in einer voxelbasierten einfachen Regressionsanalyse mit den Hirn-SPECTs zum Zeitpunkt t1 und t2 korreliert, um die funktionelle Interaktion mit anderen Hirnregionen zu erfassen. Die voxelbasierte Korrelationsanalyse zeigte zum Zeitpunkt t1 positive Korrelationen des rechten und linken MTK mit der jeweiligen Gegenseite. Darüber hinaus fanden sich zu t1 keine weiteren Korrelationen. Zum Zeitpunkt t2 zeigte sich für beide Regionen ein deutlich verändertes und ausgedehnteres Korrelationsmuster. Der rechte MTK zeigte positive Korrelationen mit dem rechten inferioren temporalen Kortex (BA 20), dem anterioren Gyrus cinguli (BA 32), bilateral mit dem lateralen temporalen Kortex (BA21), bilateral mit den Nuclei caudati sowie weiterhin mit dem kontralateralen MTK. Der linke MTK zeigte positive Korrelationen mit dem rechten inferioren frontalen Kortex (BA11), dem medialen frontalen Kortex (BA10), bilateral mit dem lateralen temporal Kortex (BA21) und dem kontralateralen MTK. Die Veränderungen der Korrelation zwischen bilateralen mesiotemporalen Anteils des limbischen Systems und dem inferioren und medialen Anteilen des prefrontalen Kortex und dem anterioren Gyrus cinguli unter VNS deuten darauf hin, dass die antidepressive Wirkung der VNS durch eine Verbesserung der funktionellen Interaktion innerhalb des dysfunktionalen limbisch-kortikalen Netzwerks zurückzuführen ist

Einfluss transkutaner Vagusnervstimulation (tVNS) auf selektive Aufmerksamkeitsprozesse im Kontext der ereigniskorrelierten Potentiale P300 und P3a

Diese Promotionsarbeit verfolgte das Ziel mittels tVNS selektive Aufmerksamkeitsprozesse zu beeinflussen. Hierzu stellten folgende neurophysiologischen Hypothesen die Grundlage dar: Die Interaktionen zwischen tVNS und LC-Aktivität sowie der Einfluss der LC-Aktivität an der Generierung und Modulation der ereigniskorrelierten Potentiale P300 und P3a. Die P300 und P3a gelten als Parameter selektiver Aufmerksamkeit und wurden anhand von EEG-Daten und zwei auditorischen Oddball Paradigmen erfasst. Dabei wurde zusätzlich der Einfluss der Stimulationsintensität auf die P300 und P3a untersucht. Hierfür wurden tVNS bei einer Intensität von 0,4 mA und 4 mA jeweils mit einer Sham-kontrollierten Bedingung verglichen. Zur Analyse des Einflusses von tVNS auf Verhaltensdaten wurde die Antwortzeit auf einen devianten Stimulus gemessen. Diese war in einem Novelty Oddball Paradigma bei einer Intensität von 4 mA im Vergleich zu 0,4 mA signifikant verlängert. Dies konnte sowohl unter tVNS- als auch unter kontrollierender Sham-Bedingung mit jeweils 4 mA Intensität beobachtet werden. Dieser Zusammenhang ist daher intensitätsabhängig, jedoch stimulationsunabhängig. In den EEG-Daten konnte ein signifikanter stimulations- und intensitätsabhängiger Effekt der P300-Amplitude in einem Classic Oddball Paradigma erzielt werden. Die Amplitude war unter tVNS mit einer Intensität von 4 mA signifikant verringert. Im Novelty Oddball Paradigma war sie unter tVNS mit 4 mA marginal signifikant verringert. Die P3a-Amplitude blieb sowohl bei 4 mA als auch bei 0,4 mA Intensität der tVNS durchweg stimulationsunabhängig. Zusammenfassend geben die Ergebnisse dieser Arbeit keinen Hinweis darauf, dass tVNS die Antwortzeit in Classic- oder Novelty Oddball Paradigmen reduziert. Sie liefern jedoch Hinweise auf einen stimulations- und intensitätsabhängigen Zusammenhang zwischen tVNS und der Amplitude der P300, nicht jedoch der Amplitude der P3a