Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de molécules à visée antidépressive (ligands mixtes des récepteurs mélatoninergiques MT1/MT2 et sérotoninergiques 5-HT2c successeurs potentiels de l'agomélatine)

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Conception et synthèse d'analogues naphtaléniques de l'agomélatine, ligands mixtes des récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) et sérotoninergiques (5HT2C)

La mélatonine est une neurohormone synthétisée la nuit, principalement par la glande pinéale (épiphyse). Son intervention dans de nombreux processus physiologiques (neuronaux et endocriniens) ne fait plus aucun doute et justifie les recherches intenses qui lui sont consacrées. Ses perspectives thérapeutiques essentielles concernent la resynchronisation des rythmes biologiques comme par exemple le cycle veille-sommeil dans les cas du décalage horaire, du travail posté et des désordres affectifs saisonniers ainsi que l'obésité, la dépression et certains cancers. Toutefois l'intérêt thérapeutique de la mélatonine se trouve limité par un certain nombre d'inconvénients : temps de demi-vie court et action ubiquitaire, due notamment à sa lipophilie et à la pluralité de ses récepteurs. Chez l'homme, deux sous-types réceptoriels MT1 et MT2 ont été clonés et séquencés mais leur rôle physiologique et leur mécanisme d'action restent à clarifier. L'agomélatine (Valdoxan®), bioisostère naphtalénique de la mélatonine, est un nouvel antidepresseur au profil pharmacologique unique. Elle se distingue par ses propriétés agonistes pour les récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) et antagonistes pour les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2C). Ce profil original explique son action antidépressive et l'absence relative d'effets indésirables. L'objectif de ce travail réside dans la conception, la synthèse et l'évaluation pharmacologique d'analogues structuraux de l'agomélatineLILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'analogues tétrahydroisoquinoléiniques et isoquinoléiniques de la mélatonine

La mélatonine, ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine est une hormone principalement synthétisée la nuit par la glande pinéale (épiphyse). Elle a fait l'objet d'intenses recherches qui ont permis de mettre en évidence son implication dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Cependant l'intérêt thérapeutique de la mélatonine se trouve aujourd'hui limité par un certains nombres d'inconvénients tels que son temps de demi-vie très court et sa mauvaise biodisponibilité. L'objectif de ce travail réside dans la conception et la synthèse d'analogues structuraux de la mélatonine métaboliquement plus stables et possédant une bonne biodisponibilité par voie orale. En remplaçant le noyau indolique de la mélatonine par un cycle isoquinoléinique et tétrahydroisoquinoléinique et en utilisant les relations structure-affinité-activité déjà établies dans d'autres séries, nous avons conçu et synthétisé différents ligands mélatoninergiques. Certains de ces composés ont fait, ou font encore, l'objet d'études pharmacologiques réalisées par les Laboratoires Servier, pour évaluer leur affinité, leur sélectivité, leur activité ainsi que leur biodisponibilité.LILLE1-BU (590092102) / SudocSudocFranceF

L'agomélatine (Valdoxan®, Thymanax®) (un nouvel antidépresseur)

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Lipid-lowering properties of 6-benzoyl-2(3H)-benzothiazolone and structurally related compounds

Fifteen compounds derived from the 2( 3H)-benzothiazolone template with an acyl side-chain in position-6 were evaluated for their lipid-lowering action in mice. Among these compounds, 6-benzoyl-2( 3H)-benzothiazolone was found to be the most potent one both in mice models receiving a hypercholesterolemic diet ( for 15 days) or a standard diet ( for 21 days). 6-Benzoyl-2( 3H)-benzothiazolone compares favorably with fenofibrate, the standard drug, both in terms of HDL-C/Chol ( High Density Lipoprotein-Cholesterol/Total Cholesterol) ratio and absence of liver hepatomegaly

Melatonin facts: Lack of evidence that melatonin is a radical scavenger in living systems

International audienceMelatonin is a small natural compound, so called a neuro‐hormone that is synthesized mainly in pineal gland in animals. Its main role is to master the clock of the body, under the surveillance of light. In other words, it transfers the information concerning night and day to the peripheral organs which, without it, could not “know” which part of the circadian rhythm the body is in. Besides its main circadian and circannual rhythms mastering, melatonin is reported to be a radical scavenger and/or an antioxidant. Because radical scavengers are chemical species able to neutralize highly reactive and toxic species such as reactive oxygen species, one would like to transfer this property to living system, despite impossibilities already largely reported in the literature. In the present commentary, we refresh the memory of the readers with this notion of radical scavenger, and review the possible evidence that melatonin could be an in vivo radical scavenger, while we only marginally discuss here the fact that melatonin is a molecular antioxidant, a feature that merits a review on its own. We conclude four things: (i) the evidence that melatonin is a scavenger in acellular systems is overwhelming and could not be doubted; (ii) the transposition of this property in living (animal) systems is (a) theoretically impossible and (b) not proven in any system reported in the literature where most of the time, the delay of the action of melatonin is over several hours, thus signing a probable induction of cellular enzymatic antioxidant defenses; (iii) this last fact needs a confirmation through the discovery of a nuclear factor—a key relay in induction processes—that binds melatonin and is activated by it and (iv) we also gather the very important description of the radical scavenging capacity of melatonin in acellular systems that is now proven and shared by many other double bond‐bearing molecules. We finally discussed briefly on the reason—scientific or else—that led this description, and the consequences of this claim, in research, in physiology, in pathology, but most disturbingly in therapeutics where a vast amount of money, hope, and patient bien‐être are at stake

Efficient and selective deprotection method for N-protected 2(3H)-benzoxazolones and 2(3H)-benzothiazolones

Cyclic carbamate flanked with heterocyclic or aliphatic moieties are frequently used in medicinal chemistry. The synthesis of derivatives bearing a free NH often requires the use of a protection method. A literature search reveals very few protection/deprotection methods for cyclic carbamates. In this paper, we described different methods applicable to 2(3H)-benzoxazolone and 2(3H)-benzothiazolone. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved

(Hetero)aryl substituted thiazol-2,4-yl scaffold as human carbonic anhydrase I, II, VII and XIV activators

Using histamine as lead molecule, a library of (hetero)aryl substituted thiazol-2,4-yl derivatives incorporating pyridine as proton shuttling moiety were obtained and investigated as activators of human carbonic anhydrase (CA, EC 4.2.1.1) isoforms I, II, VII and XIV. Some derivatives displayed good activating and selectivity profiles. This study provides an interesting opportunity to study the thiazole scaffold for the design of CA activators (CAAs), possibly acting on the central nervous system and targeting pathologies involving memory and learning impairments