Etude de la toxicité cardiaque des médicaments anti-cancéreux

Malgré le développement de nouvelles thérapeutiques anti-tumorales telles que les anti-tyrosine kinases ou les traitements anti-angiogéniques, la mortalité par cancer reste élevée. Les nouvelles molécules associées aux progrès réalisés en chirurgie, en radiothérapie et en chimiothérapie ont permis d allonger la durée de vie de ces patients permettant de mieux apprécier le retentissement, à long terme, de ces thérapeutiques sur le système cardiovasculaire. Il apparaît que la prescription de nombreuses chimiothérapies dont les anthracyclines conduisent à une altération de la fonction cardiaque. Les mécanismes physiopathologiques à l origine de cette dysfonction cardiaque sont complexes, intriqués et restent partiellement méconnus. Afin de limiter cette cardiotoxicité, différentes voies portant sur les modalités d administration, la galénique et la co-prescription de molécules à visée cardioprotectrice sont explorées. Une meilleure compréhension des phénomènes impliqués dans cette cardiotoxicité est donc nécessaire afin de prévenir son apparition. Il convient, par ailleurs, de préciser l impact du cancer et des traitements anticancéreux sur le pronostic cardiovasculaire afin que ces patients bénéficient d un suivi adapté. Dans la partie expérimentale de notre travail, les objectifs étaient d étudier le stress oxydant plasmatique et tissulaire à court terme et à long terme après l administration d anthracyclines ainsi que les modifications de l expression de certains gènes myocardiques secondaires à cette thérapeutique. Parallèlement, le caractère potentiellement cardioprotecteur des inhibiteurs de l enzyme de conversion et de l acide alpha-lipoïque était évalué. En accord avec la littérature, l administration d anthracyclines s est accompagnée d une augmentation du stress oxydant, aussi bien lors de l évaluation à court terme qu à long terme après l arrêt du traitement. Une perturbation dans l expression de différents gènes myocardiques a été constatée à distance de l arrêt du traitement expliquant que la cardiomyopathie toxique induite par les anthracyclines puisse se révéler plusieurs années après l interruption de cette chimiothérapie. Qu il s agisse des inhibiteurs de l enzyme de conversion ou de l acide alpha-lipoïque, ces molécules n ont pas permis de prévenir l atteinte cardiaque et le déséquilibre, espèces oxydantes/protections antioxydantes, qui accompagnent les effets des anthracyclines. Notre travail souligne la multiplicité et la complexité des mécanismes intervenant dans la cardiotoxicité des anthracyclines ainsi que la nécessité de nouvelles voies de recherche dans cette cardioprotection. La partie clinique de notre travail avait pour objectif de comparer la prise en charge, les caractéristiques et le pronostic de patientes hospitalisées pour un infarctus du myocarde et ayant antécédent de cancer du sein par rapport à des patientes sans antécédent de cancer du sein. Bien que notre étude précise que nos 2 populations étaient comparables en termes de facteurs de risques cardiovasculaires, de type d infarctus, de technique de revascularisation et de thérapeutiques administrées lors de la phase aiguë, les patientes ayant un antécédent de cancer du sein semblent posséder un moins bon pronostic cardiovasculaire en post-infarctus du myocarde. L existence d un antécédent de cancer du sein apparaît comme un facteur indépendant de survenue d événements cardiovasculaires rythmiques et non-rythmiques durant cette période. Ces nouvelles données doivent être confirmées par des études de plus grande taille mais montrent déjà la nécessité d un suivi cardiovasculaire étroit de cette population de patients, aussi bien sur la plan ischémique que rythmique.Despite the development of new anti-cancer drugs such as anti-tyrosine kinases or anti-angiogenic therapy, cancer mortality remains high. These new molecules associated with advances in cancer surgery, radiotherapy and chemotherapy have succeeded in improving life expectancy in these patients. It has also allowed a long-term evaluation of the cardiovascular impact of these therapies. Many chemotherapy drugs, such as anthracyclines, lead to impaired cardiac function. The pathophysiological mechanisms of this cardiac dysfunction are complex, intricate and remain partially unknown. To reduce this cardiotoxicity, different pathways concerning administration modalities, drug presentation and the co-prescription of cardioprotective molecules are being explored. Better understanding of the mechanisms involved in this cardiotoxicity is necessary to prevent its onset. Furthermore the impact of cancer and cancer treatment on cardiovascular outcomes must be clarified in order to ensure appropriate follow-up in these patients. In the experimental part of our work, the objectives were to study plasma and tissue oxidative stress in the short and long term after anthracycline administration and also changes in myocardial gene expression induced by this therapy. At the same time, the potential cardioprotective effect of angiotensin converting enzyme inhibitors and alpha-lipoic acid was evaluated. Consistent with the literature, the administration of anthracyclines induced an increase in oxidative stress, in both the short and long-term after the end of the treatment. A disturbance in myocardial gene expression was found a long time after the end of the treatment, which explains why anthracycline cardiomyopathy may appear years after discontinuation of the chemotherapy. Neither angiotensin converting enzyme inhibitors nor alpha-lipoic acid was able to prevent the imbalance in cardiac oxidant / antioxidant species. Our work highlights the many facets and complexity of anthracycline cardiotoxicity and the need for new research to prevent it. As for the clinical part, among female patients hospitalized for myocardial infarction, we compared the management, the characteristics and the prognosis in patients with a history of breast cancer with those in patients without a history of breast cancer. Although our populations were comparable in terms of cardiovascular risk factors, type of infarction, revascularization technique and treatment administered during the acute phase, patients with a history of breast cancer seemed to have a worse cardiovascular prognosis following the myocardial infarction. A history of breast cancer appears to be an independent factor of rhythm-related and non-rhythm-related cardiovascular adverse events during this period. These new data should be confirmed by larger studies, but they already show that patients treated with anthracyclines need specific cardiovascular monitoring for both ischemic and rhythm-related adverse events.DIJON-BU Doc.électronique (212319901) / SudocSudocFranceF

Le médicament psychotrope (une intervention dans la vie humaine)

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La cardiotoxicité induite par les anthracyclines (de la clinique à l'approche expérimentale)

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Etude des conséquences métaboliques, oxydatives et cardiovasculaires de la suralimentation postnatale chez le rat et la souris

L excès de masse grasse, notamment infantile est en perpétuelle augmentation à l échelle mondiale. Plusieurs études ont montré une association entre cette prise de poids et la survenue de pathologies cardiovasculaires. Cependant, il semble nécessaire de renforcer notre compréhension des liens existant entre la survenue de maladies cardiovasculaires à l âge adulte et l existence d un surpoids durant l enfance et/ou l adolescence. Afin de répondre à cette problématique, nous avons utilisé un modèle de suralimentation postnatale chez le rongeur, basé sur la réduction des portées à la naissance. Ainsi, les travaux réalisés au cours de ce Doctorat ont permis de mettre en évidence l impact d une surnutrition postnatale précoce sur le développement ultérieur d altérations cardio-métaboliques. Dans un premier temps, nous avons montré qu une prise de poids précoce, chez le rat et la souris, induisait une augmentation pérenne de la masse corporelle adipeuse, associée à des perturbations des paramètres biochimiques, représentées par une augmentation de la glycémie, de l insuline, du cholestérol et de la leptine plasmatique.Dans un deuxième temps, le volet oxydant a été exploré. Ainsi, les animaux ayant subi une suralimentation postnatale, une fois adultes, voient leur niveau de stress nitro-oxydant augmenter au niveau circulant et sur le plan tissulaire cardiaque, alors que des enzymes antioxydantes telles que les superoxydes dismutases et les catalases y présentent une activité augmentée.Dans un troisième temps, l exploration de la fonction cardiovasculaire a montré, in vivo, que la suralimentation postnatale réduisait de manière significative la contractilité myocardique et induisait une augmentation des niveaux de pression artérielle systolique et diastolique chez la souris. Ex vivo, les cœurs de souris adultes ayant subi une suralimentation postnatale présentaient une plus grande sensibilité aux lésions induites par l ischémie reperfusion, libérant plus d enzyme lactate deshydrogénase (LDH) et montrant une taille de nécrose ventriculaire très significativement accrue. De plus, l étude du remodelage cardiaque a montré chez ces animaux une augmentation de la fibrose associée à une augmentation à la fois de l expression et de l activité des métallo-protéinases de type 2 (MMP-2). Enfin, d un point de vue de l expression génique cardiaque, notre étude montre que la suralimentation postnatale induit très précocement, dès le sevrage, des différences d expression portant sur plus de 822 gènes cardiaques, et notamment des gènes de structure comme ceux d isoformes du collagène ou de protéines de la matrice extracellulaire, ce qui pourrait expliquer la présence d un remodelage d origine précoce.Il est évident que des travaux supplémentaires s imposent afin d expliquer les mécanismes mis en jeu au cours de ces différentes altérations. Cependant, il apparaît clairement que des modifications nutritionnelles lors d une période du développement suivant immédiatement la naissance peuvent induire à long terme des altérations d ordre biochimique, oxydative et cardiovasculairesNo abstractDIJON-BU Doc.électronique (212319901) / SudocSudocFranceF

Les stents actifs dans l'infarctus du myocarde (données de l'observatoire des infarctus de Côte d'Or : RICO)

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Utilisation potentielle de l'acide alpha-lipoïque dans le traitement de la neuropathie diabétique

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Hypothèses génétiques dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson (de nouvelles perspectives thérapeutiques?)

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Etude des relations au niveau cardiaque entre le système rénine-angiotensine et le stress oxydatif radicalaire (incidences métaboliques et fonctionnelles)

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Stress oxydatif et hypertension artérielle (approches expérimentales et cliniques)

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