The Synthesis and Exploration of Potential New Antagonists of the Wnt Signaling Pathway: New Leads to Treat Colon Cancer? Or, Not Quite?

Colorectal cancer continues to be a major health concern with over 150,000 new cases diagnosed each year in the United States alone. Nonetheless, the mutations that drive colorectal cancer are among the best characterized of any human tumor, proffering immense potential for therapeutic targets. In particular, levels of B-catenin are invariably increased in colorectal tumors, a state accompanied by dysregulation of the Tcf/B-catenin complex. As such, disruption of this interaction makes for an attractive drug target. With the goal of targeting the B-catenin/Tcf complex, several series of pyrimidotriazinediones, pyrimidopyridazinediones, pyrrolopyrimidinediones, and pyrazolopyrimidinediones were synthesized. Testing of analogues was carried out in an in vitro ELISA binding assay with purified B-catenin and Tcf4-GST proteins and by a colloborating lab in a functional in vitro assay that used rat epithelial (IEC18) cells transfected with the TOPFLASH luciferase reporter gene to measure inhibition of the B-catenin/Tcf complex. Due to conflicting results between the two assays, synthesized analogues were also tested versus firefly luciferase in vitro to assess potential interference from inhibition of the reporter itself in the cellular assay. Overall, many of the synthesized compounds were found to be potent inhibitors of firefly luciferase with a clear structure-activity relationship for luciferase inhibition, but there was also evidence that some analogues displaying activity in the cellular assay were also affecting the Wnt signaling pathway. One of these analogues was analyzed for its pharmacokinetic properties, which are sufficiently promising in a mouse study to encourage future studies against a mouse colon xenograft model to assess potential in vivo efficacy.Ph.D.Medicinal ChemistryUniversity of Michigan, Horace H. Rackham School of Graduate Studieshttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/64688/1/koritnik_3.pdfhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/64688/2/koritnik_2.pdfhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/64688/3/koritnik_1.pd

Novel Peptide Ligands of RGS4 from a Focused One-Bead, One-Compound Library

Peer Reviewedhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/65605/1/j.1747-0285.2008.00687.x.pd

An assessment of the productivity of meadow ecosystems based on gross photosynthesis measurements

Celem pracy było określenie produktywności ekosystemów łąkowych na podstawie pomiarów fotosyntezy brutto. Badania prowadzono w latach 2008‒2013 na sześciu stanowiskach zaliczonych do czterech kompleksów wilgotnościowo-glebowych. Fotosyntezę brutto określano metodą komorową. W okresie badań rośliny pobierały średnio w okresie wegetacyjnym od 1,08 kg C-CO2•m-2 na ekstensywnie użytkowanym kompleksie mokrym do 1,76 kg C-CO2•m-2 na intensywnie użytkowanym kompleksie wilgotnym. Stopień wykorzystania, pobranego w procesie fotosyntezy, węgla w plonie roślin był zależny od intensywności użytkowania łąk. Największy stopień wykorzystania węgla stwierdzono na kompleksie wilgotnym użytkowanym intensywnie jako łąka trzykośna – 20,7%, a najmniejszy na kompleksie mokrym użytkowanym ekstensywnie – 12,5%. Stwierdzono, że metoda oceny produktywności ekosystemów łąkowych na podstawie pomiaru fotosyntezy umożliwia porównywanie ich względnej produkcyjności niezależnie od intensywności użytkowania.The aim of the paper was to determine the meadow ecosystem productivity based on gross photosynthesis measurements. The studies were carried out in the years 2008–2013 on four soil-moisture complexes. The gross photosynthesis was determined by a chamber method. During the study period, plants absorbed on average from 1.08 kg C-CO2 m-2 on extensively used wet complex to 1.76 kg C- CO2 m-2 on intensively used moist complex in the growing season. The utilisation of photosynthetically absorbed carbon in plant yield depended on the intensity of grassland use. The highest degree of carbon utilisation (20.7%) was found on the moist complex used intensively as a thrice-cut meadow and the lowest (12.5%) – on the wet complex used extensively. The method of assessment of grassland ecosystem productivity based on photosynthesis measurement enables comparison of their productivity regardless of the intensity of management

Assessment of organic mass loss in mucky soil based on measurements of CO₂ emission fluxes

Celem badań było określenie ubytku masy organicznej w glebie murszowatej. Ubytek ten obliczono na podstawie pomiarów strumieni emisji CO2 oznaczanych metodą komór zamkniętych statycznych z wykorzystaniem mierników dyfuzyjnych. W okresie wegetacyjnym z ekosystemu łąkowego emitowane było 64,4 Mg CO2&#183ha-&#185&#183 (210 d)-&#185, natomiast rośliny pobierały 53,3 Mg&#183ha-&#185&#183(210 d)-&#185. Straty węgla związane ze zbiorem plonu wynosiły 5,9 Mg&#183ha-&#185. Łączne straty węgla, wyrażone ekwiwalentem CO2, wynosiły średnio w okresie badań 17,2 Mg&#183ha-&#185. Oznacza to ubytek 4,7 Mg&#183ha-&#185 węgla lub stratę 8,4 Mg&#183ha-&#185 masy organicznej o zawartości 56% węgla. Średni roczny ubytek masy organicznej zakumulowanej w glebie murszowatej wynosił 3,1%. Stwierdzono, że największe straty masy organicznej występowały w okresach posusznych, w których doszło do częściowego lub całkowitego zaschnięcia roślin, a najmniejsze – kiedy utrzymywały się korzystne warunki wilgotnościowe dla rozwoju roślin.The aim of the studies was to determine organic mass loss in a mucky soil. Organic mass loss was calculated on the basis of measurements of CO2 emission fluxes determined by the method of closed static chambers using diffusion gauges. During the growing season, 64.4 Mg ha-&#185 210 days-&#185 of CO2 was emitted from the grassland ecosystem, whereas plants took up 53.3 Mg ha-&#185 210 days-&#185 of CO2. Carbon losses connected with the yield harvest were 5.9 Mg ha-&#185. Total carbon losses Expressem in CO2 equivalent were on average 17.2 Mg ha-&#185 during the study period. This means a loss of 4.7 Mg ha-&#185 of carbon or a loss of 8.4 Mg ha-&#185 of organic mass with a carbon content of 56%. Average annual loss of organic mass accumulated in the mucky soil was 3.1%. It was found that the highest organic mass losses took place in dry periods when plants were partly or completely wilted and the lowest – when moisture conditions were favourable for plant growth

Respiration activity of post-bog soils kept as fallow

W pracy przedstawiono 3-letnie wyniki badań aktywności respiracyjnej gleb pobagiennych zaliczonych do czterech prognostycznych kompleksów wilgotnościowo-glebowych. Aktywność respiracyjną tych gleb określano na podstawie emisji CO2. Średnia emisja CO2 wynosiła od 461 mg · m-2 · h-1 na kompleksie mokrym do 485 mg · m-2 · h-1 na kompleksie wilgotnym. Na kompleksie mokrym wahania poziomu wody gruntowej w zakresie od 0 do 45 cm stymulowały aktywność respiracyjną gleby torfowo-murszowej. W warunkach utrzymywania się ustabilizowanego poziomu wody gruntowej na głębokości 23 cm aktywność respiracyjna gleby na tym kompleksie była 11-krotnie mniejsza niżw okresie wahań poziomu wody. Proces decesji masy organicznej w glebie murszowatej właściwej przebiegał z podobnym natężeniem, jak w glebach torfowo-murszowych. W drugim i trzecim roku badań średnie straty masy organicznej w glebie murszowatej właściwej, obliczone na podstawie emisji CO2, wynosiły 11,2 Mg · ha-1, natomiast w glebach torfowo-murszowych od 9,6 do 11,4 Mg · ha-1.Results of a 3 years study on respiration activity of postbog soils attributed to four prognostic moisture-soil complexes are presented in the paper. Respiration activity of these soils was determined based on CO2 emission rate. Mean CO2 emission was from 461 mg · m-2 · h-1 in the wet complex to 485 mg · m-2 ·h -1 in the moist complex. In the wet complex the ground water level fluctuation ranging from 0 to 45 cm stimulated respiration activity of peat-muck soil. Under the conditions of a stable ground water level at a depth of 23 cm soil respiration activity in this complex was eleven times less than in the period of water table fluctuations. The process of organic mass decomposition in a proper mucky soil ran with similar intensity as in peat-muck soils. In the second and third year of the study mean organic mass losses in a proper mucky soil, calculated from CO2 emission rate, were 11.2 Mg · ha-1 while in peat-muck soils from 9.6 to 11.4 Mg · ha-1

Assessment of the effect of ground water level on CO₂ exchange rate between a grassland ecosystem and the atmosphere in lysimetric experiment

Celem prowadzonych badań było określenie wpływu poziomu wody gruntowej na wielkość strumieni CO2 w ekosystemie łąkowym w warunkach doświadczenia lizymetrycznego. Doświadczenie prowadzono na użytkowanej łąkowo glebie torfowo-murszowej, z czterema poziomami wody gruntowej utrzymywanymi na głębokości 0, 25, 50 i 75 cm. Średnia w okresie badań wartość ogólnej aktywności respiracyjnej (TER) wynosiła 1,87 g CO2·m-2 ·h-1, natomiast średnia wartość fotosyntezy brutto (PG) – 3,60 g·m-2·h-1 CO2 . Stwierdzono, że wartość TER ekosystemu łąkowego zwiększała się wraz z obniżaniem poziomu wody gruntowej. Największe wartości PG stwierdzono w warunkach poziomu wody gruntowej utrzymywanego na głębokości 50 i 25 cm. Zarówno pełne wysycenie profilu glebowego wodą, jak i utrzymanie poziomu wody na głębokości 75 cm poniżej powierzchni terenu powodowało zmniejszenie wartości PG.The aim of the studies was to determine in lysimetric experiment the effect of ground water level on the rate of CO2 flux in a grassland ecosystem. The experiment was carried out in grassland-used peat-muck soil with four ground water levels kept at depths of 0, 25, 50 and 75 cm below ground surface. The mean total ecosystem respiration TER was 1.87 g CO2·m-2·h-1 while the mean gross photosynthesis PG – 3.6 g CO2 ·m-2·h-1. It was found that the TER value of the grassland ecosystem increased together with ground water level lowering. The highest PG values were found at ground water level 50 and 25 cm deep. Both soil profile saturation with water and water depth of 75 cm caused a decrease in PG value

The effect of the intensity of meadow use on peat-muck soil on CO₂ fluxes and balance in lysimetric experiment

Celem prowadzonych badań było określenie wpływu intensywności użytkowania łąki na glebie torfowo-murszowej na wartość strumieni CO2 oraz jego bilans. Badania prowadzono w latach 2010–2013 na stacji lizymetrycznej w dolinie Noteci. Strumienie CO2 były określane metodą komorową. Największą aktywność respiracyjną stwierdzono w ekosystemie łąkowym nieużytkowanym – średnio 2,57 g·m-2 ·h-1, następnie w ekosystemie użytkowanym intensywnie – 2,05 g·m-2·h-1, a najmniejszą w ekosystemie użytkowanym ekstensywnie – 1,85 g·m-2 ·h-1 CO2. Stwierdzono, że intensywne użytkowanie łąki na glebie torfowo-murszowej powodowało ograniczenie strat CO2 w porównaniu ze stratami z łąki użytkowanej ekstensywnie i nieużytkowanej. Ekstensywny sposób użytkowania łąki prowadził do degradacji runi łąkowej, z kolej całkowity brak użytkowania łąkowego – do zwiększenia strat CO2 w ekosystemie w stosunku do ekosystemu użytkowanego intensywnie. Średnie straty CO2 w ekosystemie nieużytkowanym były o 32,5% większe, a w czwartym roku badań o 158,1% większe niż straty z łąki użytkowanej intensywnie.The aim of the studies was to determine the effect of the intensity of meadow use on peat-muck soil on CO2 fluxes and balance. The studies were carried out in the years 2010–2013 in a lysimetric station in the Noteć River valley. CO2 fluxes were determined by the chamber method. The highest (2.59 g·m-2·h-1 on average) respiration activity was found in an unused grassland ecosystem, then in an intensively used ecosystem (2.05 g·m-2·h-1) and the lowest – in an extensively used ecosystem (1.86 g·m-2·h-1 of CO2). Intensive meadow use on peat-muck soil reduced CO2 losses compared with the extensively used meadow and the unused one. Extensive way of meadow use led to meadow sward degradation. On the other hand, complete abandonment of meadow use increased CO2 losses in the ecosystem in relation to intensively used ecosystem. Mean CO2 losses in unused ecosystem were by 32.5% higher, and in the fourth study year – by 158.1% higher compared with the intensively used meadow

Wpływ ekstensywnego użytkowania łąki na średnio zmurszałej glebie torfowo-murszowej na bilans węgla

The study was aimed at estimating carbon balance in extensively used meadow ecosystem on moderately decomposed peat-muck soil. The balance was calculated from the measurements of CO2 emission determined with the closed static chamber method using diffusion recorders. During the vegetation period, 88.5 Mg&#183ha–1CO2 were emitted from the meadow ecosystem while plants took up 65.9 Mg&#183ha–1 CO2. Carbon losses associated with yield harvesting expressed in the CO2 equivalent were 4.7 Mg&#183ha–1. Total carbon losses during the vegetation period expressed as CO2 amounted to 27.2 Mg&#183ha–1 on average for the whole study period. It means a loss of 7.4 Mg&#183ha–1 C or 13.2 Mg&#183ha–1 of organic matter of a carbon content of 56%. It was found that an extensive use of peat-muck soils increased carbon losses compared with moderately intensive use. Carbon losses in extensively used meadow ecosystems may be minimised by delaying the term of the first hay cut and by limiting the number of harvests.Celem badań było określenie bilansu węgla w ekstensywnie użytkowanym ekosystemie łąkowym na średnio zmurszałej glebie torfowo-murszowej. Bilans węgla obliczono na podstawie pomiarów strumieni emisji CO2 oznaczanych metodą komór zamkniętych statycznych, z wykorzystaniem mierników dyfuzyjnych. W okresie wegetacyjnym z ekosystemu łąkowego emitowane było 88,5 Mg CO2&#183ha–1, natomiast rośliny pobierały 65,9 Mg CO2&#183ha–1. Straty węgla związane ze zbiorem plonu, wyrażone w ekwiwalencie CO2, wynosiły 4,7 Mg&#183ha–1. Łączne straty węgla w sezonie wegetacyjnym, wyrażone w ekwiwalencie CO2, wynosiły średnio w okresie badań 27,2 Mg&#183ha–1. Oznacza to ubytek 7,4 Mg&#183ha–1 węgla lub stratę 13,2 Mg&#183ha–1 masy organicznej o zawartości 56% węgla. Stwierdzono, że ekstensywne użytkowanie gleb torfowo-murszowych powodowało większe straty węgla w porównaniu z użytkowaniem średnio intensywnym. Straty węgla w ekstensywnie użytkowanych ekosystemach łąkowych można zmniejszyć przez opóźnienie terminu zbioru pierwszego pokosu siana oraz ograniczenie liczby pokosów

Carbon balance in grassland ecosystem on a moderately decomposed peat-muck soil

W pracy przedstawiono wyniki pomiarów strumieni emisji CO2 w ekosystemie łąkowym na glebie torfowo-murszowej. Badania prowadzono w latach 2008-2011 w dolinie Noteci. Pomiar strumieni CO2 prowadzono metodą komór zamkniętych statycznych, z wykorzystaniem miernika dyfuzyjnego. Mierzono ogólną aktywność respiracyjną ekosystemu TER oraz wymianę ekosystemu netto NEE. Ogólna aktywność respiracyjna ekosystemu łąkowego na glebie torfowo-murszowej wynosiła średnio 2240 mg·m-²·h-¹, natomiast wartość wymiany ekosystemu netto -767 mg·m-²·h-¹. Obliczono, że w okresie wegetacyjnym rośliny pobierały średnio 78,9 Mg·ha-¹ CO2, natomiast emisja CO2 z ekosystemu wynosiła 90,8 Mg·ha-¹. Stwierdzono, że ekosystem łąkowy był emiterem netto CO2. Straty węgla, wyrażone w ekwiwalencie CO2, wynosiły średnio w okresie badań 21,8 Mg·ha-¹. Oznacza to ubytek 5,9 Mg·ha-¹ węgla lub stratę 10,6 Mg·ha-¹ masy organicznej o zawartości 56% węgla.Results of measurements of CO2 emission fluxes in grassland ecosystem on a peat-muck soil are presented in the paper. The studies were carried out in the Noteć River valley in the years 2008-2011. CO2 fluxes were measured with the method of closed static chambers using a diffusive meter. Total ecosystem respiration activity TER and net ecosystem exchange NEE were measured. Total respiration activity of grassland ecosystem on peat-muck soil was on average 2240 mg·m-²·h--¹ whereas net ecosystem exchange value - 767 mg·m-²·h-¹. Calculated plant uptake during the growing season was on average 78.9 Mg·ha-¹ of CO2, whereas CO2 emission from the ecosystem was 90.8 Mg·ha-¹. It was found that grassland ecosystem was a net emitter of CO2. Carbon losses expressed in CO2 equivalent were on average 21.8 Mg·ha-¹ during the study period. This means a loss of 5.9 Mg·ha-¹ of carbon Or a loss of 10.6 Mg·ha-¹ of organic mass with a carbon content of 56%

Emisja metanu z gleby torfowo-murszowej w dolinie Biebrzy w zależności od poziomu wody gruntowej i nawożenia

The paper presents results of a two-year study on methane emission carried out in lysimetric station situated on Kuwasy peatland in the Biebrza River valley. The aim of this study was to estimate the amount of methane emission from peat-muck soil in relation to ground water level and fertilisation. Methane emission was determined with the chamber method using photo-acoustic probe. Methane emission significantly depended on the ground water level. The largest CH4 emission was found at full saturation of soil with water. With the decrease of ground water table the emission of methane decreased. Mineral fertilisation increased CH4 emission. At ground water table depth of 50 cm, CH4 emission from fertilised variant was by 42.3% bigger than from non-fertilised variant. Peat-muck soils overgrown by meadows in the Biebrza River valley were found to be an important source of methane emission. In the vegetation period at ground water table depths of 0, 25, 50 and 75 cm methane emission was 502, 361, 198, 141 kg·ha–1·(210 d)–1, respectively.W pracy przedstawiono wyniki dwuletnich badań emisji CH4, prowadzonych na stacji lizymetrycznej zlokalizowanej na torfowisku Kuwasy w dolinie Biebrzy. Celem badań było określenie wielkości emisji metanu z gleby torfowo-murszowej w zależności od poziomu wody gruntowej i nawożenia. Emisję metanu oznaczano metodą komorową za pomocą miernika fotoakustycznnego. Emisja metanu była istotnie zależna od poziomu wody gruntowej. Największą emisję CH4 stwierdzono w warunkach pełnego wysycenia profilu glebowego wodą. Wraz z obniżeniem poziomu wody gruntowej wielkość emisji CH4 malała. Nawożenie mineralne powodowało zwiększenie emisji CH4. W warunkach poziomu wody gruntowej utrzymywanego na głębokości 50 cm emisja CH4 w wariancie nawożonym była o 42,3% większa niż w wariancie bez nawożenia mineralnego. Stwierdzono także, że użytkowane łąkowo gleby torfowo-murszowe w dolinie Biebrzy były znaczącym źródłem emisji metanu. W okresie wegetacyjnym w warunkach poziomu wody gruntowej 0, 25, 50 i 75 cm emisja metanu wynosiła odpowiednio 502, 361, 198, 141 kg·ha–1·(210 dni)–1