Beeinflussung der Herzfunktion und kardialer Umbauprozesse durch endogene Proteasom-Regulation im murinen Hypertrophiemodell

Das Herzkreislaufsystem ist essentiell für die Aufrechterhaltung lebenswichtiger Organfunktionen wie z.B. die des Gehirns. Die Anpassung der Herzfunktion an eine veränderte transiente oder chronische hämodynamische Belastung initiiert adaptive oder maladaptive Anpassungsreaktionen. Das Ubiquitin-Proteasom-System ist eine zentrale Kontrolleinheit zellulärer Proteine, dessen Manipulation abhängig von ihrem Ausmaß kardiale Umbauprozesse sowohl positiv als auch negativ beeinflussen kann. Die Funktion der fakultativen proteasomalen Untereinheit low molecular mass peptide 2 (Lmp2) bei der Pathogenese kardialer Umbauprozesse ist unzureichend verstanden. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von kardialem Lmp2 auf kardiale Umbauprozesse in der Maus umfassend zu bestimmen. Unter basalen Bedingungen entwickelten erwachsene Lmp2 Knock-out-Mäuse keinen offensichtlichen kardialen Phänotyp. Ihre chronotrope, inotrope und lusitrope Reaktion auf kontinuierliche β-adrenerge Stimulation über vier Tage war nicht von der bei Wildtyp-Geschwistertieren zu unterscheiden. Nach anhaltender Stimulation bis insgesamt sieben Tage allerdings waren Verkürzungsfraktion und aktive diastolische Ventrikelfüllung gegenüber der Wildtyp-Gruppe deutlich verringert. Gleichzeitig konnte bei Lmp2 Knock-out-Mäusen eine wesentlich stärkere Zunahme beim Verhältnis von Herz- zu Körpergewicht, bei der Kardiomyozytenquerschnittsfläche, der Hinterwanddicke sowie der interstitiellen Kollagen-Einlagerung beobachtet werden. Die Aktivität des 26S-Proteasoms war bei Lmp2 Knock-out-Tieren weniger stark erhöht. Kardialer Gentransfer von Lmp2 verhinderte den systolischen Funktionsverlust und begrenzte das Ausmaß der kardialen Hypertrophie auf das Niveau der Wildtypmäuse. In einem proteomischen Ansatz mittels zweidimensionaler differenzieller Gelelektrophorese wurden bei Lmp2 Knock-out-Tieren 36 durch Isoprenalin differenziell regulierte Proteine detektiert, von denen 27 im Vergleich zur parallel behandelten Wildtyp-Gruppe gegensätzlich reguliert waren. Zusammengefasst scheint Lmp2 für die myokardiale Entwicklung und basale Herzfunktion nicht notwendig zu sein. Nach hypertropher Stimulation trägt Lmp2 jedoch zur Erhaltung der physiologischen Herzfunktion bei und begrenzt maladaptive Umbauprozesse im Herzen, sodass dieser induzierbaren Proteasomuntereinheit eine kardioprotektive Rolle zugeschrieben werden kann