Димерные дипептидные миметики 3-й и 4-й петель фактора роста нервов активны на модели ишемического инсульта

Pharmacological activity of dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor loops 3 and 4, correspondingly GTS-115 and GK-2, was studied in a model of ischemic stroke, induced by transient middle cerebral artery occlusion in rats. The both compounds, at i.p. subchronic administration (0,5-1 mg/kg/day, 7 days, beginning at 4 hours after surgery), significantly reduced cerebral infarct volume as was estimated by morphometry of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC) -stained brain slices: GTS-115 by 25% and GK-2 by 35%. Mimetic of NGF loop 4 (GK-2), which is the most active compound, was selected for further development as a potential therapeutic agent.Изучена фармакологическая активность димерных дипептидных миметиков 3-й и 4-й петель фактора роста нервов, соответственно ГТС-115 и ГК-2, на модели ишемического инсульта, вызванного транзиторной окклюзией средней мозговой артерии у крыс. Оба соединения при в/б субхроническом введении (0,5-1 мг/кг/сутки, 7 суток, начало введения через 4 ч после операции) статистически достоверно снижали объём инфаркта мозга, по данным морфометрии срезов мозга, окрашенных трифенилтетразолий-2,3,5 хлоридом (ТТХ): ГТС-115 на 25% и ГК-2 - на 35%. Миметик 4-й петли NGF ГК-2, как наиболее активное соединение, был отобран для дальнейшей разработки в качестве потенциального лекарственного средства

Изучение нейропсихотропных свойств соединения с нейропротекторной активностью димерного дипептидного миметика 4-ой петли фактора роста нервов человека, ГК-2h

Dimeric dipeptide mimethic human nerve growth factor, bis-(N-monosucciniL-gLycyL-Lysine), GK-2h at doses 0,1, 0,5, 1,0, 1,5 mg/kg, i.p. has an antiamnesic effect on the modeLs of scopoLamine, maximaL eLectroshock or ketamin induced passive avoidance response amnesia. GK-2h at doses 1,0-1,5 mg/ kg possess weak antihypoxic und anticonvuLsive properties, it does not affect the expLoratory behavior of animaLs in the test of open fieLd.Имерный дипептидный миметик фактора роста нервов человека ГK-2h в дозах 0,1, 0,5, 1,0, 1,5 мг/кг, в/б обладает антиамнестическими свойствами на моделях амнезии условной реакции пассивного избегания, вызванной скополамином, максимальным электрошоком или кетамином, увеличивая у крыс латентное время при воспроизведении рефлекса. ГK-2h в дозах 1,0-1,5 мг/кг при различных режимах введения обладает противогипоксическим эффектом в условиях гипоксии с гиперкапнией в гермообъёме и слабым противосудорожным действием на модели судорог, вызванных максимальным электрошоком и не влияет на ориентировочно-исследовательское поведение животных в открытом поле

Мозговой нейротрофический фактор и его низкомолекулярные миметики

A literature overview on the structure and physiological effects of the Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has been carried out. Particular attention was paid to the involvement of BDNF in the pathogenesis of depression and approaches to its low-molecular mimetics design.Проведён обзор литературы по структуре и физиологическим эффектам мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Особое внимание уделено вовлечённости BDNF в патогенез депрессии и подходам к конструированию его низкомолекулярных миметиков

Роль фармакокинетических и биофармацевтических исследований при создании новых дипептидных лекарственных средств (экспериментальное исследование)

In the paper presents the results of investigations pharmacokinetics a new dipeptyds neuropsychotropics drugs modyficated analogues of endogenics neuropeptids analizes in posishin of pharmacokinetics their comparable wich endogenics neuropeptids and metodical pathways of their pharmacokinetics impruwds on the studium of creating substation of dipeptids also on the sudium creating of oral drug forms.В работе представлены результаты исследований фармакокинетики новых дипептидных нейропсихотропных лекарственных средств, модифицированных аналогов эндогенных нейропептидов, анализируются их преимущества с позиций фармакокинетики в сравнении с олигопептидами и методические подходы улучшения их фармакокинетических свойств как на стадии разработки субстанций дипептидов, так и на стадии создания их пероральных лекарственных форм

Транслокаторный белок TSPO 18 кДа и его лиганды: перспективный подход к созданию новых нейропсихотропных средств

Resume. It is 41 years in 2018 since Braestrup and Squires opened translocator protein 18 kDa TSPO, known until 2006 as the peripheral benzodiazepine receptor (PBR). The functions of this receptor, which is one of the most important component of the outer mitochondrial membrane, have been studied in detail during this time. One of the key functions of TSPO is the transfer of cholesterol from the outer to the inner membrane of mitochondria, which is the limiting step in the synthesis of neurosteroids. In addition, TSPO is involved in porphyrin transport, mitochondrial respiration, the opening of mitochondrial pores, apoptosis and cell proliferation. This review presents the modern views on the structure of TSPO, the mechanism of it participation in neurosteroidogenesis and the endogenous and synthetic ligands of TSPO. Particular emphasis is placed on the analysis of approaches to the design of synthetic ligands and their neuropsychotropic activity in vitro and in vivo. This review demonstrates the prospects of new neuropsychotic drugs design among TSPO ligands.В 2018 году исполняется 41 год с момента открытия Браэстрап и Сквирес транслокаторного белка TSPO 18 кДа, известного до 2006 года под названием «периферический бензодиазепиновый рецептор» (PBR). За это время были подробно исследованы функции этого рецептора, который является важнейшим компонентом наружной мембраны митохондрий. Одной из ключевых функций TSPO является перенос холестерина от внешней к внутренней мембране митохондрий, что является лимитирующей стадией в синтезе нейростероидов. Кроме того, TSPO задействован в транспорте порфиринов, митохондриальном дыхании, открытии митохондриальных пор, апоптозе и пролиферации клеток. Настоящий обзор посвящён рассмотрению современных представлений о структуре TSPO, механизме его участия в нейростероидогенезе и эндогенных и синтетических лигандах TSPO. Особый акцент сделан на анализе подходов к дизайну синтетических лигандов и их нейропсихотропной активности in vitro и in vivo. Представленный обзор демонстрирует перспективность конструирования новых нейропсихотропных средств в ряду лигандов TSPO

Дипептидный аналог холецистокинина-4, ослабляет тревожную реакцию у «высокоэмоциональных» мышей BALB/с и при моделировании алкогольной абстиненции у крыс: сравнение с феназепамом

Anxiolytic effects of dipeptide endogenous cholecystokinin tetrapeptide analogue GB-115 at the dose range 0,25-2,0 mg/ kg after oral administration were studied in rodents with high emotionality. In “elevated plus-maze” test GB-115 anxiolytic activity comparable with phenazepam was shown in inbred “anxious” BALB/c mice and “aged” rats with long-term 10% ethanol experience during ethanol withdrawal. GB-115 at the doses 0,5-2,0 mg/kg didn’t induce sedation, in contrast phenazepam significantly suppressed spontaneous locomotor activity in BALB/c mice in Optovarimex. The data obtained show potent anxiolytic properties GB-115 (tablet 0,001) lacking benzodiazepine’s side-effects in animal models with high emotionality.Изучены анксиолитические свойства ГБ-115, дипептидного аналога эндогенного тетрапептида холецистокинина у животных с повышенным уровнем эмоциональности при пероральном введении в диапазоне доз 0,25-2,0 мг/кг. В тесте ПКЛ анксиолитическое действие ГБ-115, сопоставимое с феназепамом, установлено у инбредных мышей BALB/c и у «старых» крыс, потреблявших 10% раствор этанола в течение 33 недель на фоне алкогольной депривации. ГБ-115 в дозах 0,5-2,0 мг/кг не вызывал седативного действия, в то время как феназепам статистически значимо угнетал спонтанную двигательную активность мышей BALB/c в актометре. Полученные результаты демонстрируют наличие у ГБ-115 (таблетка 0,001) выраженных анксиолитических свойств, лишённых побочных эффектов, характерных для производных бензодиазепина, на экспериментальных моделях с повышенным уровнем тревожност

Димерный дипептидный миметик 1-й петли фактора роста нервов ГК-6, активирующий PI3K/AKT и МЕК/MAPK/ERK, вызывает дифференцировку клеток РС12 по нейрональному типу

Dimeric dipeptide mimetic 1st loop of NGF GK-6 (10-6M) activating as phosphatidylinozitol 3-kinase/Akt and mitogen-activated protein kinase MEK/MAPK/ERK) signaling cascades causes PC12 cell differentiation into neuron-like cells. At the same time dimeric dipeptide mimetic the 4th loop of NGF GK-2 (10-6M), which activates only phosphatidylinozitol 3-kinase/Akt, does not possess the differentiating effect.Димерный дипептидный миметик 1-й петли NGF ГК-6 (10-6М), активирующий как фосфатидилинозитол-З/АИ-киназный, так и митоген-активируемый протеинкиназный (MEK/MAPK/ERK) сигнальные каскады, вызывает дифференцировку клеток РС12 по нейрональному типу. В то же время димерный дипептидный миметик 4-й петли NGF ГК-2 (10-6М), активирующий только фос-фатидилинозитол-3/Akt- киназный путь, не обладает дифференцирующим действием

Антидепрессивные свойства дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 в тесте Порсолта при внутрибрюшинном субхроническом и хроническом введении мышам

The present work was to study the GSB-106 effect on the immobility behavior of mice Balb/c in the Porsolt test. GSB-106 was administered sub-chronically and chronically intraperitoneal in dose 1 mg/kg. GSB-106 administration significantly decreased immobility time in mice by 1.2 times after 4 days, by 1.3 times after 14 days and 1.2 times after 21 days’ injections. Thus, the dependence of the GSB-106 effect-time administration in the Porsolt test was not established.Изучено влияние димерного дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора гексаметилендиамида бис(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106) на мышей Balb/c в тесте вынужденного плавания по Порсолту при субхроническом и хроническом внутрибрюшинном введении в дозе 1 мг/кг. Установлено, что ГСБ-106 статистически значимо уменьшал время иммобилизации мышей в 1,2 раза при 4-дневном, в 1,3 раза – при 14-дневном и в 1,2 раза – при 21-дневном введении. Таким образом, зависимость эффекта ГСБ-106 от времени введения в тесте Порсолта не установлена

Сравнение нейропротекторных свойств дипептидных ми-метиков 1-й, 2-й и 4-й петель мозгового нейротрофического фактора на модели окислительного стресса in vitro

Resume. The purpose of this study was to compare neuroprotective properties of the dimeric dipeptide mimetics of the 1st, 2nd and 4th Loops of BDNF - GSB-214 (heptamethylenediamide bis-monosuccinyl-methionyl-serine), GTS-201 (hexamethylenediamide bis-hexanoyl-seryl-lysine) and GSB-106 (hexamethylenediamide bis-monosuccinyl-seryl-lysine) in the HT-22 hippocampal cells in conditions of oxidative stress. It has been established that the mimetic of the 4th loop of BDNF shows a neuroprotective effect in lower concentrations compared to mimetics based on the 1st and 2nd loops when applied 24 hours before and immediately after the damages.Цель настоящей работы состояла в сравнении нейропротекторных свойств димерных дипептидных миметиков 1-й, 2-й и 4-й петель BDNF - ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина), ГТС-201 (гексаметилендиамид бис-гексаноил-серил-лизина) и ГСБ-106 (гексаметилендиамид бис-моносукцинил-серил-лизина) на гиппокампальных клетках линии HT-22 в условиях окислительного стресса. Установлено, что миметик 4-й петли BDNF проявляет нейропротекторный эффект в более низких концентрациях по сравнению с миметиками на основе 1-й и 2-й петель, как при внесении за 24 часа до повреждения, так и сразу после деструктивного воздействия

Цитопротекторные свойства дипептидных миметиков фактора роста нервов и мозгового нейротрофического фактора, ГК-2 и ГСБ-106, в модели окислительного стресса у инфузорий

Resume. Actuality. Dimeric dipeptide mimics of the nerve growth factor ( NGF) and brain derived neurotrophic factor (BDNF), respectively GK-2 and GSB-106, were created in the V.V. Zakusov Institute of pharmacology. The similarity of GK-2 and GSB-106 to the corresponding full-sized neurotrophins by the mechanism of action and pharmacological properties, including pronounced neuroprotective activity in vitro and in vivo, has been established. The purpose of this study was to obtain additional data on the cytoprotective properties of GK-2 and GSB-106 using Paramecium caudatum. Methods. Oxidative stress in the Paramecium caudatum was induced by adding heavy metal salts (cadmium chloride, lead acetate, copper sulfate, zinc sulfate) to the medium at a final concentration of 10 |jM. GK-2 or GSB-106 in concentrations from 10-5 to 10-8 M was added into the medium with experimental cells 45 minutes before introducing the oxidative stress initiator. Results. Dipeptides GK-2 and GSB-106 in all studied concentrations protected cells from death. The maximum neuroprotective effect of the dipeptides showed in a concentration of 10-8 M, completely preventing the death of ciliates. Conclusion. GK-2 and GSB-106, at a concentration of 10-8M, completely protect against the death Paramecium caudatum under conditions of oxidative stress caused by heavy metal salts.Актуальность. В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова были созданы димерные дипептидные миметики фактора роста нервов (nerve growth factor, NGF) и мозгового нейротрофического фактора (brain derived neurotrophic factor, BDNF), соответственно ГК-2 и ГСБ-106. Установлено подобие ГК-2 и ГСБ-106 соответствующим полноразмерным нейротрофинам по механизму действия и фармакологическим свойствам, включая выраженную нейропротекторную активность in vitro и in vivo. Целью данной работы было получение дополнительных данных о цитопротекторных свойствах ГК-2 и ГСБ-106 с использованием инфузорий. Методы. Окислительный стресс у инфузорий Paramecium caudatum моделировали добавлением в среду солей тяжёлых металлов (хлорид кадмия, ацетат свинца, сульфат меди, сульфат цинка) в конечных концентрации 10 мкМ. За 45 мин до внесения инициатора окислительного стресса в среду с опытными клетками добавляли ГК-2 или ГСБ-106 в концентрациях от 10-5 до 10-8 М. Результаты. Дипептиды ГК-2 и ГСБ-106 во всех изученных концентрациях защищали клетки от гибели. Максимальный нейропротекторный эффект дипептиды проявляли в концентрации 10-8 М, полностью предотвращая гибель инфузорий. Заключение. ГК-2 и ГСБ-106 в концентрации 108 М полностью защищают от гибели инфузории Paramecium caudatum в условиях окислительного стресса, вызванного солями тяжёлых металлов