Loss of ZBTB24 impairs nonhomologous end-joining and class-switch recombination in patients with ICF syndrome

The autosomal recessive immunodeficiency, centromeric instability, and facial anomalies (ICF) syndrome is a genetically heterogeneous disorder. Despite the identification of the underlying gene defects, it is unclear how mutations in any of the four known ICF genes cause a primary immunodeficiency. Here we demonstrate that loss of ZBTB24 in B cells from mice and ICF2 patients affects nonhomologous end-joining (NHEJ) during immunoglobulin class-switch recombination and consequently impairs immunoglobulin production and isotype balance. Mechanistically, we found that ZBTB24 associates with poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) and stimulates its auto-poly(ADP-ribosyl)ation. The zinc-finger in ZBTB24 binds PARP1-associated poly(ADP-ribose) chains and mediates the PARP1-dependent recruitment of ZBTB24 to DNA breaks. Moreover, through its association with poly(ADP-ribose) chains, ZBTB24 protects them from degradation by poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG). This facilitates the poly(ADP-ribose)-dependent assembly of the LIG4/XRCC4 complex at DNA breaks, thereby promoting error-free NHEJ. Thus, we uncover ZBTB24 as a regulator of PARP1-dependent NHEJ and class-switch recombination, providing a molecular basis for the immunodeficiency in ICF2 syndrome

Analysis of SLX4/FANCP in non-BRCA1/2-mutated breast cancer families

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Genes that, when mutated, cause Fanconi anemia or greatly increase breast cancer risk encode for proteins that converge on a homology-directed DNA damage repair process. Mutations in the <it>SLX4 </it>gene, which encodes for a scaffold protein involved in the repair of interstrand cross-links, have recently been identified in unclassified Fanconi anemia patients. A mutation analysis of <it>SLX4 </it>in German or Byelorussian familial cases of breast cancer without detected mutations in <it>BRCA1 </it>or <it>BRCA2 </it>has been completed, with globally negative results.</p> <p>Methods</p> <p>The genomic region of <it>SLX4</it>, comprising all exons and exon-intron boundaries, was sequenced in 94 Spanish familial breast cancer cases that match a criterion indicating the potential presence of a highly-penetrant germline mutation, following exclusion of <it>BRCA1 </it>or <it>BRCA2 </it>mutations.</p> <p>Results</p> <p>This mutational analysis revealed extensive genetic variation of <it>SLX4</it>, with 21 novel single nucleotide variants; however, none could be linked to a clear alteration of the protein function. Nonetheless, genotyping 10 variants (nine novel, all missense amino acid changes) in a set of controls (138 women and 146 men) did not detect seven of them.</p> <p>Conclusions</p> <p>Overall, while the results of this study do not identify clearly pathogenic mutations of <it>SLX4 </it>contributing to breast cancer risk, further genetic analysis, combined with functional assays of the identified rare variants, may be warranted to conclusively assess the potential link with the disease.</p

Заболевание тазобедренного сустава у детей с наследственной предрасположенностью: концептуальная модель

На основе принципов интегративной медицины, системного подхода с использованием концептуально−логического моделирования разработана единая система представлений о заболеваниях тазобедренного сустава у детей с наследственной предрасположенностью. Показано, что предлагаемый интегративный подход может служить основой для разработки диагностических и прогностических критериев развития суставов и проведения патогенетического хирургического лечения, направленного на ликвидацию или существенное снижение частоты формирования диспластического коксартроза.Based on the principles of integrative medicine, systemic approach with the use of concept of logical modelling, a uniform system of concepts about the diseases of the hip joint in children with hereditary susceptibility was worked out. It was shown that the suggested integrative approach can be used for working out diagnostic and prognostic criteria of joint development and performing pathogenetic surgery aimed at elimination or reduction in the frequency of forming dysplastic coxarthrosis

Rescue of replication failure by Fanconi anaemia proteins

Chromosomal aberrations are often associated with incomplete genome duplication, for instance at common fragile sites, or as a consequence of chemical alterations in the DNA template that block replication forks. Studies of the cancer-prone disease Fanconi anaemia (FA) have provided important insights into the resolution of replication problems. The repair of interstrand DNA crosslinks induced by chemotherapy drugs is coupled with DNA replication and controlled by FA proteins. We discuss here the recent discovery of new FA-associated proteins and the development of new tractable repair systems that have dramatically improved our understanding of crosslink repair. We focus also on how FA proteins protect against replication failure in the context of fragile sites and on the identification of reactive metabolites that account for the development of Fanconi anaemia symptoms

Archeologie in de Maaswerken

Bundel van de lezingen die op 14 oktober 2005 zijn uitgesproken op het symposium Archeologie in de Maaswerken. Er is een synthese en evaluatie gegeven van het archeologisch onderzoek dat in de Maaswerken in de periode van 1998 - 2005 is verricht

Het Merovingische grafveld te Gennep-Venzelderheide

In 1997 is bij het dorp Venzelderheide in de Limburgse gemeente Gennep het noordelijk deel van een Merovingische grafveld (6e/7e eeuw) opgegraven. In 1990 was op deze lokatie al een noodopgraving uitgevoerd, waarbij 78 graven werden ontdekt (waaronder 1 paardengraf) (Stoepker 1991; Wagner 1993). Naast het verkrijgen van inzicht in de structuur van het grafveld en de status van de overledenen, was het onderzoek er met name op gericht fysisch-antropologische gegevens te verzamelen. Een fysisch-antropoloog was dan ook gedurende de hele opgravingsperiode in het veld aanwezig om determinaties ter plekke uit te voeren. Tijdens de campagne zijn in totaal 131 graven geregistreerd, waaronder opnieuw een paardengraf. In 80 graven werden botresten of silhouetten aangetroffen; het betreft 79 inhumatie-graven (gestrekte houding) en een crematie-bijzetting. De meeste graven hebben een ZW-NO orientatie. De conservering van het botmateriaal was nog slechter dan verwacht. Van 32 individuen was bepaling van het geslacht mogelijk. De verdeling van de graven over het terrein vertoont geen duidelijke structuur wat leeftijd en geslacht betreft. De resultaten van het onderzoek zijn beschreven in een veldrapportage, een algemeen verslag en een verslag van het menselijk materiaal

Archeocoach Studies 4

Een relatie wordt gelegd tussen het ontstaan van de productie van aardewerk in Schinveld (circa 1050) en Brunssum (circa 1125) en het ontstaan van deze en andere nederzettingen in de regio. Hierbij worden zowel archeologische als historische en historisch-geografische gegevens gebruikt. Een overzicht wordt gegeven van de recente literatuur waarbij de traditionele relatieve en absolute dateringen van het B-S-aardewerk tegen het licht worden gehouden. Een overzicht wordt gegeven bekende vindplaatsen en nieuwe vindplaatsen van aardewerk worden gepubliceerd. In verband met het ontstaan van Brunssum wordt ingegaan op de opgraving van de middeleeuwse kerk hier. De motte de Vossenberg wordt beschouwd als het bestuurlijk centrum van waaruit de ontginning van de regio is aangestuurd. De ontginning ging vanuit het dal van de Rode Beek bij Gangelt de helling op (Schinveld, Brunssum, Merkelbeek) waar successievelijk langs de beek dorpen ontstonden waar pottenbakkerijen werden gevestigd. Het tijdsverschil tussen het begin van de aardewerkproductie in Schinveld en Brunssum hangt samen met het tijdsverschil tussen het ontstaan van de dorpen

Het Klooster van Susteren: Een vroegmiddeleeuwse abdij en een adellijk damesstift in het Limburgse Maasdal

Het Salvatorklooster te Susteren is gesticht in 714 en is het eerst vermelde klooster van Nederland. Het diende als steunpunt voor de missie door Willibrord. Het huisvestte aanvankelijk monniken en sinds circa 890 vrouwen. Later (tussen de 11e en 13e eeuw) werd het een stift voor adellijke dames. Het stift is opgeheven in de Franse tijd en in het begin van de 19e eeuw zijn de kloostergebouwen afgebroken. Van 1991 tot en met 1993 is het kloosterterrein - binnen het veronderstelde areaal - compleet (3200 m2) opgegraven door de ROB. Daarbij kwamen aan het licht: een grafveld (8e-11e eeuw), houtbouw (8e-10e eeuw), steenbouw (9e tot 18e eeuw), vijf waterlopen/grachten (vondsten vanaf ijzertijd tot 19e eeuw), waterputten, beerputten, ovens (ambachtelijke activiteiten), klokgietkuilen, afvalkuilen en stortlagen. Vanaf 2013 is de opgraving uitgewerkt, waarbij het accent lag op de periode tot 1200. Uit de latere periode is een deel van de vondsten uitgewerkt. De rest is geregistreerd en in het provinciaal depot van Limburg voor verder onderzoek toegankelijk. In de publicatie zijn hoofdstukken gewijd aan de historische context, aan dierlijk (waaronder vis) en plantaardig voedsel, het landschap, aardewerk, metaal, vensterglas, gebruiksglas, kralen, objecten van hout, keramiek. overig organisch materiaal, metaalslakken, pijpen, bouwmateriaal. Circa 140 skeletten zijn antropologisch onderzocht

Rapportage Archeologische Monumentenzorg 126

During the last 10-15 years flooding of the Rhine, Elbe, Meuse and other rivers has caused severe damage to the countries of Europe. Water management projects were initiated in order to prevent such disastrous effects in the future. These projects are often combined with large scale gravel extraction and nature development schemes. The areas involved stretch from the riverbed to 1 km or more inland. Projects of this kind and volume may have a devastating impact on the preservation of archaeological resources, but offer also huge possibilities for archaeo-logical research. The archaeological record is in many cases covered by thick layers of sediment. Therefore, conservation conditions can be very good. In a session, held on 9 September 2004 in Lyon at the 10th annual meeting of the European Association of Archaeologists, archaeologists from several countries presented 11 papers about the possibilities and the results of archaeological heritage management and research in riverine landscapes. The subject was not only archaeological heritage management in the scope of flood prevention. It also included post-flood archaeological investigations and more generally all archaeology performed in riverine landscapes. Attention has been paid to the quantity and quality and the particularities of the archaeological record in this type of landscape, to the possibilities for preservation, to the development of research agendas for riverine landscapes and to the methodology of survey and excavation. Immediately after the session, the participants concluded that it should be useful to publish the presented papers. Eight speakers submitted a copy of their paper