Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit von Antipsychotika und Beta-Adrenozeptor-Antagonisten durch Therapeutisches Drug Monitoring und Untersuchungen zu pharmakokinetischen Interaktionen

Die entwickelte HPLC/UV-Messmethode ermöglicht die simultane Quantifizierung der drei Antipsychotika Olanzapin (OLA), Clozapin (CLO) und Quetiapin (QUE), der sechs β-Adrenozeptor (AR)-Antagonisten Bisoprolol (BIS), Metoprolol (MET), Propranolol (PRO), Timolol (TIM), Carvedilol (CAR) und Nebivolol (NEB) und der Metaboliten N-Desmethylolanzapin (DMOLA), N-Desmethylclozapin (DMCLO), N-Desalkylquetiapin (DAQUE), α-Hydroxymetoprolol (α-HMET), N-Desisopropylpropranolol (DIPRO) und 4‘-Hydroxycarvedilol (4-HCAR) direkt aus Serum. Die Messmethode wurde in Anlehnung an die Richtlinien der Gesellschaft für Toxikologie und Forensische Chemie unter Berücksichtigung der analytischen Grenzwerte gemäß DIN 32645 validiert und erfüllte hinsichtlich Linearität, Richtigkeit, Präzision, Stabilität und Selektivität die Anforderungen. Für die Bestimmung von Atenolol (ATE) wurde die ursprünglich entwickelte Messmethode über Reduktion des organischen Anteils im Fließmittel an die geringere Lipophilie im Vergleich zu den anderen β-AR-Antagonisten angepasst. In Experimenten mit humanen Leberzellmikrosomen (HLM) zur Untersuchung einer pharmakokinetischen Interaktion zwischen β-AR-Antagonisten und den drei Antipsychotika hemmte CAR als einziger der getesteten β-AR-Antagonisten den Abbau von CLO und QUE. Unter Verwendung von rekombinanten CYP2D6 wurde die Biotransformation von CLO und QUE durch MET, PRO, CAR und NEB gehemmt. Die Inhibitionseffekte von CAR und NEB wurden bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Neben CYP2D6 hemmt CAR auch die Isoformen CYP1A2 und CYP3A4. CAR inhibiert den Metabolismus von CLO und QUE auch in therapeutischen Konzentrationen. Bei CLO war der Hemmeffekt durch CAR jedoch nicht signifikant. Die Experimente zeigten, dass CYP2D6 im Abbau von CLO und QUE über HLM eine untergeordnete Rolle spielt und die CYP2D6-Hemmung durch die β-AR-Antagonisten über die anderen CYP-Isoformen ausgeglichen wird. Erhält ein Patient gleichzeitig QUE und CAR muss mit erhöhten QUE-Serumkonzentrationen gerechnet werden. Die drei Antipsychotika OLA, CLO und QUE zeigten in den Versuchen mit humanen Leberzellmikrosomen keinen Einfluss auf den Metabolismus der β-AR-Antagonisten. Der in der Literatur beschriebene CYP1A2-Hemmeffekt durch OLA führte bei CAR in Experimenten mit rekombinanten CYP1A2 nur zu einem geringfügig verlangsamten Abbau, welcher nicht zu jedem Zeitpunkt statistisch signifikant war. Der Metabolismus von PRO wurde durch OLA nicht beeinflusst. Unter Verwendung von rekombinanten CYP2D6 wurde die Biotransformation von MET und PRO durch CLO geringfügig inhibiert. Der Abbau von CAR und NEB wurde nicht beeinflusst. OLA und CLO scheinen nur schwache Inhibitoren zu sein, weshalb ausgehend von den beiden Antipsychotika mit keiner pharmakokinetischen Interaktion zu rechnen ist. Mit der entwickelten HPLC-Messmethode konnte Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) für BIS, MET, PRO, CAR und ATE durchgeführt werden. Es wurden 62 BIS-Proben, 174 MET-Proben, 37 PRO-Proben, 3 CAR-Proben und 10 ATE-Proben gemessen. Die Ermittlung des dosisbezogenen Referenzbereichs erfolgte über zwei Berechnungsarten: einmal über die Talkonzentration und einmal über die mittlere Tageskonzentration. Die Berechnung über die Talkonzentration erschien bei MET (unretardiert), PRO (unretardiert), CAR und ATE als geeigneter. Für retardiertes MET und retardiertes PRO sollte die Ermittlung des dosisbezogenen Referenzbereichs über die mittlere Tageskonzentration erfolgen. Erfolgt die Blutabnahme nach einem bestimmten Zeitabstand zur letzten Tabletteneinnahme, spielt es keine Rolle, ob die Berechnung des dosisbezogenen Referenzbereichs über die mittlere Tageskonzentration oder die Talkonzentration erfolgt. Dieser Zeitpunkt der Blutabnahme liegt bei BIS 12 h, bei MET 9,5 h, bei CAR 11 h, bei NEB 14 h und bei ATE 13 h nach der Tabletteneinnahme. Erfolgt die Arzneistoffapplikation zweimal täglich muss für gleiche dosisbezogene Referenzbereiche das Blut bei MET und PRO nach 6,5 h, bei CAR und TIM nach 7 h und bei ATE nach 8,5 h abgenommen werden. Wird PRO dreimal täglich eingenommen, sollte die Blutabnahme 5 h nach der Medikamenteneinnahme erfolgen. Mithilfe der Konzentrationsbestimmungen wurde gezeigt, dass bei ein und derselben Dosis große interindividuelle Schwankungen der Serumkonzentrationen vorliegen, was eine individualisierte Therapie durch TDM erforderlich macht. Zur Aufdeckung von Complianceproblemen wurde TDM bei β-AR-Antagonisten bereits erfolgreich eingesetzt. Über die Einführung des dosisbezogenen Referenzbereichs ist jetzt zusätzlich auch die Feststellung partieller Compliance möglich. Aufgrund der geschlechterspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik können bei Frauen im Vergleich zu Männern höhere Serumkonzentrationen und dadurch auch vermehrt unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten, wodurch die Verwendung von TDM zum rechtzeitigen Erkennen von inadäquater Dosierung essenziell ist