Hypothermietherapie bei Patienten mit einer zerebrovaskulären Akuterkrankung auf der neurologischen Intensivstation der Universitätsklinik Erlangen – Untersuchung zu Durchführbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit

Abstract 1. Objectives In patients who have been successfully resuscitated after cardiac arrest, mild hypothermia increased the rate of a favorable neurologic outcome and reduced mortality (Hypothermia after Cardiac Arrest Study, 2002). Neuroprotective effects of therapeutic hypothermia (TH) after acute brain damage have been shown in animal models (Kollmar and Schwab, 2010). The aim of this study is to investigate whether therapeutic hypothermia is safe, feasible and effective in patients with acute neurovascular diseases. 2. Design & Methods This retrospective analysis included n=47 patients who were treated between June 2006 and July 2010 in the Department of Neurology at the University of Erlangen because of ischemic (ISGes, n=24) or hemorrhagic (ICBGes, n=23) stroke and for whom hypothermia was performed as compassionate use. Depth and duration of hypothermia differed in these patients. The clinical course as well as laboratory and instrument-based parameters were investigated before, under and after hypothermia (HT). The collected data were analyzed by a two-sample t-test. Functional Outcome of all surviving patients (ISGes n=9; ICBGes n=10) at 6 months was assessed with the modified Rankin Scale (mRS) and Barthel Index (BI). 3. Observations & Results The hypothermic treatment affected numerous laboratory parameters. There was a transient reduction of platelet, leukocyte and granulocyte count. The activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) increased with the beginning of hypothermia. There was a significant increase in the levels of the C-reactive protein (CRP) under hypothermic treatment. Interestingly, hypothermia only led in the groups of intracerebral hemorrhage to an increase in the lymphocyte count, while there was no change in the ischemic group. The intracerebral hemorrhage (ICB) lesion stayed almost unchanged by hypothermia. The perihemorrhagic edema (PHE) seemed to only decrease in the group of patients treated with 34°C. The intracranial pressure (ICP) stayed <20 mmHg under hypothermia. Mortality at 6 months was 54% in the ISGes-group and 35% in the ICBGes-Group. At 6 months, the surviving patients of the ISGes-group had a BI of 61±36 and a mRS of 3±1. The group of all surviving patients with intracerebral hemorrhage (ICBGes) reached a BI of 33±34 and a mRS of 4±1. 4. Conclusions Therapeutic hypothermia affects a number of laboratory parameters. Despite an increased rate of infections, there is no significant transient reduction in platelet, leukocyte and granulocyte count. It is unclear from the studies published to date whether this favors the infections in addition to the long intensive care therapy and duration of ventilation. However, the depletion of the aforementioned cell series may have a protective effect due to a lower invasion of inflammatory cells and a reduced release of proinflammatory cytokines. TH allows controlling ICP values in certain ranges, at least in the phase of HT. Considering the severity of disease, the outcome of the patients can be rated as favorable. The limitations of this study lie in its retrospective character, the small number of patients treated and the different doses of hypothermia. In order to be able to better assess the effects of therapeutic hypothermia, prospective studies will be needed in the future.Zusammenfassung 1. Hintergrund und Ziele Milde Hypothermie führt bei Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation zu einem besseren neurologischen Verlauf und geringerer Mortalität (Hypothermia after Cardiac Arrest Study, 2002). Im Tierversuch konnte eine neuroprotektive Wirkung der therapeutischen Hypothermie (TH) nach akuter Hirnschädigung nachgewiesen werden (Kollmar and Schwab, 2010). In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob therapeutische Hypothermie bei Patienten mit akut neurovaskulären Erkrankungen sicher, machbar und effektiv ist. 2. Methoden Die retrospektive Analyse schloss n=47 Patienten ein, die zwischen Juni 2006 und Juli 2010 am Universitätsklinikum Erlangen aufgrund eines ischämischen (ISGes, n=24) oder hämorrhagischen (ICBGes, n=23) Schlaganfall behandelt wurden und bei denen Hypothermie als individueller Heilversuch durchgeführt wurde. Die Hypothermietiefe und Dauer unterschied sich bei diesen Patienten. Untersucht wurden der klinische Verlauf sowie laborchemische und apparative Parameter vor, während und nach Hypothermie (HT). Die erhobenen Werte wurden mittels eines zweiseitigen studentischen T-Tests ausgewertet. Das funktionelle Outcome aller überlebenden Patienten (ISGes n=9; ICBGes n=10) wurde nach 6 Monaten mittels der modified Rankin Scale (mRS) und des Barthel Index (BI) beurteilt. 3. Ergebnisse und Beobachtungen Die Hypothermiebehandlung beeinflusste eine Reihe von Laborparametern. So kam es zu einer transienten Reduktion der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl. Die partielle Thromboplastinzeit (aPTT) stieg bei Beginn der HT an. Während Hypothermiebehandlung kam es zu einem signifikanten Anstieg der Levels des C-reaktiven Proteins (CRP). Interessanterweise führte Hypothermie lediglich in der Gruppe der intrazerebralen Blutungen zu einem Anstieg der Lymphozytenzahl, während es in der Ischämiegruppe zu keiner Veränderung kam. Die Läsionsgröße der intrazerebralen Blutung (ICB) blieb durch die Hypothermie nahezu unverändert. Das perihämorrhagische Ödem (PHE) schien sich nur in der Gruppe der mit 34°C behandelten Patienten zu verkleinern. Der intrakranielle Druck (ICP) blieb unter Hypothermie <20 mmHg. Die Mortalität betrug nach 6 Monaten in der ISGes-Gruppe 54% und in der ICBGes-Gruppe 35%. Nach 6 Monaten wiesen die überlebenden Patienten der ISGes-Gruppe einen BI von 61±36 und einen mRS von 3±1 auf. In der Gruppe aller überlebenden Patienten mit intrazerebraler Blutung (ICBGes) wurde ein BI von 33±34 und eine mRS von 4±1 erreicht. 4. Schlussfolgerung Therapeutische Hypothermie beeinflusst eine Reihe von Laborparametern. So kommt es trotz einer erhöhten Rate von Infekten nicht zu einer signifikanten transienten Reduktion der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl. Ob dies die Infektionen zusätzlich zur langen Intensivtherapie und Beatmungsdauer begünstig, ist aus den bisher publizierten Studien unklar. Möglicherweise kommt es aber durch die Depletion der genannten Zellreihen zu einer protektiven Wirkung über eine geringere Invasion inflammatorischer Zellen sowie verminderte Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Durch TH ist zumindest in der HT-Phase eine Kontrolle der ICP Werte in bestimmten Bereichen möglich. Das Outcome der Patienten ist in Anbetracht der Schwere der Erkrankungen als günstig zu werten. Limitiert werden die Untersuchungen durch den retrospektiven Charakter, das kleine Patientenkollektiv und unterschiedliche Hypothermiedosen. Um die Effekte der therapeutischen Hypothermie besser beurteil zu können, bedarf es in Zukunft prospektiver Studien

Venöse Revaskularisation bei Vorliegen einer Mikro- und Makroangiopathie

In der vorliegenden Arbeit wurde die venöse Revaskularisation bei Vorliegen einer Mikro- und Makroangiopathie untersucht. Die Zielgruppe dieser Methodik sind Patienten, die aus kardiologischer und herzchirurgischer Sicht austherapiert sind, für die weder ein Stent noch eine konventionelle Bypassoperation in Frage kommt. Das betrifft Patienten mit disseziierten Gefäßen, mit schwerer diffuser koronarer Herzerkrankung oder small vessel disease. Für diese Patienten ist derzeit keine optimale Therapie vorhanden. Es handelt sich somit um eine ultima ratio-Therapie. Zur Prüfung der Effektivität der Methode bei beschriebenem Krankheitsbild wurde in Minipigs eine Mikroangiopathie durch Injektion von Mikrosphären (Durchmesser 100µm) in den linken Hauptstamm erzeugt. Nach 7 Wochen Krankheitsentwicklung der Mirkoangiopahtie wurde eine hochgradige Stenose des Ramus interventricularis anterior (RIVA) hervorgerufen, welches die Makroangiopathie simulieren sollte. Anschließend wurden die Tiere der Therapiegruppe mit einem Bypass von der Arteria mammaria auf die Begleitvene des RIVA versorgt. Dabei wurde die Begleitvene proximal der Anastomose ligiert. Die Kontrollgruppe blieb ohne Therapie. Die Stenose und der Bypass wurden angiographisch dargestellt. Nach 17 Wochen wurde bei allen Tieren eine Herzkatheteruntersuchung durchgeführt, um die Stenose und den Bypass zu beurteilen. Als Maß für die Herzleistung wurde zu allen 3 Versuchsteilen die Ejektionsfraktion bestimmt. Anhand der Ejektionsfraktion konnte die Überlegenheit der venösen Revaskularisation als Therapie gezeigt werden. 7 Wochen nach Injektion der Mikrosphären fielen die Werte der Ejektionsfraktion beider Gruppen ab. Nach 17 Wochen nahm die Ejektionfraktion der Therapiegruppe, die in der Zwischenzeit mit einem Bypass versorgt wurden, wieder deutlich zu und die der Kontrollgrupppe sank weiter ab. Zusätzlich wurden die entnommenen Herzen histologisch untersucht. Dabei zeigte sich ein Umbau des Gefäßsystems im Bereich der angeschlossenen Vene.:1. Einleitung 7 1.1. Patienten ohne therapeutische Option 7 1.2. Das therapeutische Dilemma bei gleichzeitigem Vorliegen einer Mikro- und Makroangiopathie 8 1.3. Therapieoption - venöse Revaskularisation 10 1.4. Vorversuch 12 1.5. Fragestellung 14 2. Methodik 15 2.1. Versuchskonzept 15 2.2. Versuchsbeschreibung 16 2.2.1. Vorgehensweise vor der Operation 16 2.2.1.1. Vorbereitung 16 2.2.1.2. Narkose 17 2.2.2. Medikation 17 2.2.3. Versuchsprotokoll 19 2.2.3.1. Versuchsteil 1: Induktion der Mikroangiopathie durch Mikropsphären 19 2.2.3.2. Versuchsteil 2: Herzinfarkt, venöse Revaskularisation (Therapiegruppe) 20 2.2.3.3. Versuchsteil 3: Herzkatheteruntersuchung, Herzexplantation 24 2.3. Erhobene Parameter und Untersuchungen 26 2.3.1. Echokardiographie 26 2.3.2. Herzkatheteruntersuchung 27 2.3.3. Ultraschallflussmessung 28 2.3.4. Bestimmung der Enzyme 29 2.3.5. Elektrokardiographie 29 2.3.6. Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks 29 2.3.7. Blutgasanalyse 30 2.3.8. Entnahme Herz 30 2.4. Histologische Methodik und Auswertung 30 2.4.1. Herstellung der histologischen Schnitte 30 2.4.2. Protokoll der Hämatotoxilin Eosin- Färbung für Paraffinschnitte 31 2.4.3. Auswertung Histologie 31 2.5. Lyse 32 2.6. Statistik 33 3. Materialien 34 3.1. Versuche 34 3.1.1. Minipigs 34 3.1.2. Medikamente 34 3.1.3. Materialien 35 3.1.4. Geräte 35 3.2. Histologische Aufarbeitung 36 3.2.1. Materialien 36 3.2.2. Geräte 36 3.3. Lyse 37 3.3.1. Materialien 37 3.3.2. Geräte 37 3.4. Statistische Datenanalyse 37 4. Ergebnisse 38 4.1. Allgemeine Charakteristika der Versuchstiere 38 4.1.1. Vergleich Therapiegruppe und Kontrollgruppe 38 4.1.2. Komplikationen/Ausfälle 39 4.2. Funktionelle Ergebnisse 40 4.2.1. Auswertung Mikroangiopathie 40 4.2.1.1. Herzkatheteruntersuchung 40 4.2.1.2. Funktionelle Befunde 43 4.2.1.3. Ergebnisse Lyse 43 4.2.2. Echokardiographie - Ejektionsfraktion 44 4.2.3. Herzkatheteruntersuchung - Auswertung Makroangiopathie 45 4.2.4. Ultraschallflussmessung 45 4.2.5. Enzymbestimmung 45 4.2.6. Elektrokardiographie und hämodynamische Parameter 47 4.2.6.1. Elektrokardiographie – ST-Veränderungen 47 4.2.6.2. Herzfrequenz 48 4.2.6.3. Mittlerer arterieller Blutdruck 49 4.2.6.4. Systolischer und diastolischer Blutdruck 49 4.3. Histologische Ergebnisse 51 4.3.1. Vergleich Gefäße in verschiedenen Bereichen des Herzens 51 4.3.2. Nicht klassifizierter Gefäßtyp 53 5. Diskussion 58 5.1. Versuchsmodell 58 5.1.1. Auswahl der Versuchstiere 58 5.1.2. Mikroangipathie 58 5.1.3. Makroangiopathie 59 5.1.4. Operationskonzept 60 5.1.4.1. Auswahl des Bypassgrafts 60 5.1.4.2. Beating heart Chirurgie 61 5.1.5. Auswertung der Ergebnisse 62 5.2. Umbau des Gefäßsystems 67 5.3. Limitationen des Modells 71 5.3.1. Anzahl Versuchstiere 71 5.3.2. Methodik und funktionelle Parameter 72 5.4. Mögliche klinische Anwendungen der Operationstechnik 74 6. Zusammenfassung der Arbeit 77 7. Literaturverzeichnis 79 8. Anhang 87 9. Danksagung 92Objective: Many patients with significant arterioclerosis of the heart cannot benefit from a coronary artery bypass and other methods because they have macroangiopathy combined with microangiopathy. We evaluated the efficiency of venous revascularization in minipigs with macroangiopathy combined with microangiopathy in a chronic model of 3 months. Histological analysis of arterial and venous vessels of the heart was conducted. Methods: In left anterior descending artery (LAD) microspheres (diameter 100µm) were injected in 24 minipigs (12 control group, 12 therapy group). 7 weeks later a stenosis of the LAD was performed in both groups with an average of 84,6 ± 4,3%. In therapy group left internal thoracic artery was anastomosed to the concomitant vein of the LAD in beating heart surgery. The flow of bypass was proved in angiography and the flow rate was measured by ultrasound. 10 weeks later bypass of therapy group and stenosis of both groups were verified in angiography. At the beginning of every part of the experiment the ejection fraction in both groups was evaluated with echocardiography. Hemodynamic monitoring was performed throughout the experiment. In histological analysis arterial and venous vessels in left atrium, right atrium, septum and area of anastomosis were evaluated in the thickness of wall and area of lumen. Results: In ejection fraction a significant difference between control and therapy group was seen. After performing the bypass, the ejection fraction in therapy group increased, while it decreased in control group in the same period of time of 10 weeks. In the histological analysis a non-classifiable type of vessel was found only in the area of the anastomosis. The vessel had a a large area of lumen and a thick wall due to media hyperplasia. Conclusion: Venous revascularization of the concomitant vein of the LAD via bypass of the left thoracic artery in a chronic model improves cardiac funcion and is therefore an effective method when having microangiopathy and macroangiopathy combined. The non-classifiable type of vessel are most likely arterialized veins which underwent a structural change of the wall due to the arterial blood pressure.:1. Einleitung 7 1.1. Patienten ohne therapeutische Option 7 1.2. Das therapeutische Dilemma bei gleichzeitigem Vorliegen einer Mikro- und Makroangiopathie 8 1.3. Therapieoption - venöse Revaskularisation 10 1.4. Vorversuch 12 1.5. Fragestellung 14 2. Methodik 15 2.1. Versuchskonzept 15 2.2. Versuchsbeschreibung 16 2.2.1. Vorgehensweise vor der Operation 16 2.2.1.1. Vorbereitung 16 2.2.1.2. Narkose 17 2.2.2. Medikation 17 2.2.3. Versuchsprotokoll 19 2.2.3.1. Versuchsteil 1: Induktion der Mikroangiopathie durch Mikropsphären 19 2.2.3.2. Versuchsteil 2: Herzinfarkt, venöse Revaskularisation (Therapiegruppe) 20 2.2.3.3. Versuchsteil 3: Herzkatheteruntersuchung, Herzexplantation 24 2.3. Erhobene Parameter und Untersuchungen 26 2.3.1. Echokardiographie 26 2.3.2. Herzkatheteruntersuchung 27 2.3.3. Ultraschallflussmessung 28 2.3.4. Bestimmung der Enzyme 29 2.3.5. Elektrokardiographie 29 2.3.6. Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks 29 2.3.7. Blutgasanalyse 30 2.3.8. Entnahme Herz 30 2.4. Histologische Methodik und Auswertung 30 2.4.1. Herstellung der histologischen Schnitte 30 2.4.2. Protokoll der Hämatotoxilin Eosin- Färbung für Paraffinschnitte 31 2.4.3. Auswertung Histologie 31 2.5. Lyse 32 2.6. Statistik 33 3. Materialien 34 3.1. Versuche 34 3.1.1. Minipigs 34 3.1.2. Medikamente 34 3.1.3. Materialien 35 3.1.4. Geräte 35 3.2. Histologische Aufarbeitung 36 3.2.1. Materialien 36 3.2.2. Geräte 36 3.3. Lyse 37 3.3.1. Materialien 37 3.3.2. Geräte 37 3.4. Statistische Datenanalyse 37 4. Ergebnisse 38 4.1. Allgemeine Charakteristika der Versuchstiere 38 4.1.1. Vergleich Therapiegruppe und Kontrollgruppe 38 4.1.2. Komplikationen/Ausfälle 39 4.2. Funktionelle Ergebnisse 40 4.2.1. Auswertung Mikroangiopathie 40 4.2.1.1. Herzkatheteruntersuchung 40 4.2.1.2. Funktionelle Befunde 43 4.2.1.3. Ergebnisse Lyse 43 4.2.2. Echokardiographie - Ejektionsfraktion 44 4.2.3. Herzkatheteruntersuchung - Auswertung Makroangiopathie 45 4.2.4. Ultraschallflussmessung 45 4.2.5. Enzymbestimmung 45 4.2.6. Elektrokardiographie und hämodynamische Parameter 47 4.2.6.1. Elektrokardiographie – ST-Veränderungen 47 4.2.6.2. Herzfrequenz 48 4.2.6.3. Mittlerer arterieller Blutdruck 49 4.2.6.4. Systolischer und diastolischer Blutdruck 49 4.3. Histologische Ergebnisse 51 4.3.1. Vergleich Gefäße in verschiedenen Bereichen des Herzens 51 4.3.2. Nicht klassifizierter Gefäßtyp 53 5. Diskussion 58 5.1. Versuchsmodell 58 5.1.1. Auswahl der Versuchstiere 58 5.1.2. Mikroangipathie 58 5.1.3. Makroangiopathie 59 5.1.4. Operationskonzept 60 5.1.4.1. Auswahl des Bypassgrafts 60 5.1.4.2. Beating heart Chirurgie 61 5.1.5. Auswertung der Ergebnisse 62 5.2. Umbau des Gefäßsystems 67 5.3. Limitationen des Modells 71 5.3.1. Anzahl Versuchstiere 71 5.3.2. Methodik und funktionelle Parameter 72 5.4. Mögliche klinische Anwendungen der Operationstechnik 74 6. Zusammenfassung der Arbeit 77 7. Literaturverzeichnis 79 8. Anhang 87 9. Danksagung 9

Why do some cities adopt more diversity policies than others?:A study in France and Germany

An increasing sociocultural heterogeneity of populations and vocal demands for the recognition of diversity have become common features of, in particular, cities in Western Europe. Do cities reshape policies in response to such developments? And to what extent do they implement policies that accommodate difference? We use data from an original survey of urban policy actors in the twenty largest cities of France and Germany to identify city-level diversity policy instruments. In both countries, such instruments are widespread, contradicting assumptions of dominant assimilationist paradigms. And yet, the degree of adoption across cities varies. Drawing on institutionalist theory, we investigate what might explain differing adoption rates. The main finding is that key determinants at the urban level differ between the two countries. In France, the political constellation is crucial; higher numbers of diversity policies are associated with centre-left dominance. In contrast, in German cities, political consensus around diversity policies seems to prevail and higher adoption rates are associated with higher population diversity. Our findings provide a first wide-ranging account of the adoption of diversity policy instruments in European cities. They demonstrate that such policies exist at a relevant scale. They further help explain why the adoption of diversity policy instruments is uneven

Vassle, från miljöproblem till mervärdesprodukt via Candida intermedia?

In the endeavor of making the dairy industry more environmentally sustainable, a resource with potential is cheese whey, a high nutrient and low monetary valued byproduct of cheese manufacturing. This study explores the potential for the utilization of cheese whey as a nutrient source for microbial cultivation of the yeast Candida intermedia. The aim is to optimize batch growth conditions for C. intermedia with regard to maximization of the yeast biomass titer, by means of experimental design. Employing synthetic cheese whey of varying composition as culture media, factors related to growth conditions were screened against the response in yeast concentration. This was done using a De nitive Screening Design as experimental setup. The most in uential factors, lactose and vitamin concentrations as well as temperature, were then optimized by response surface methodology applying a Central Composite Orthogonal Design. After 72 h of growth under the predicted optimal conditions, a 12% higher biomass titer was attained in comparison to the initially proposed growth conditions. The recorded speci c growth rates were similar. However, the yeast biomass yield for the optimized growth conditions were lower than for the original. In conclusion, these results show the great potential of combining experimental design and wet lab yeast cultivations for optimizing yeast biomass production. The project has resulted in an increased understanding of factors in uencing C. intermedia's capacity to convert nutrients in whey to yeast biomass and is thereby one step towards a future industrial implementation

Crystal Structure of an Anti-Ang2 CrossFab Demonstrates Complete Structural and Functional Integrity of the Variable Domain.

Bispecific antibodies are considered as a promising class of future biotherapeutic molecules. They comprise binding specificities for two different antigens, which may provide additive or synergistic modes of action. There is a wide variety of design alternatives for such bispecific antibodies, including the "CrossMab" format. CrossMabs contain a domain crossover in one of the antigen-binding (Fab) parts, together with the "knobs-and-holes" approach, to enforce the correct assembly of four different polypeptide chains into an IgG-like bispecific antibody. We determined the crystal structure of a hAng-2-binding Fab in its crossed and uncrossed form and show that CH1-CL-domain crossover does not induce significant perturbations of the structure and has no detectable influence on target binding

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Poly(L-lactide) (PLLA) is a semicrystalline, biocompatible and biodegradable polymer widely employed in many applications (food packaging, biomedical devices, drug delivery systems). This work deals with nanocomposites of PLLA and tungsten disulfide (WS_2) nanotubes (NTs) as a novel material to obtain thinner and stronger bioresorbable vascular scaffolds. We studied the influence of WS_2 NTs on the mechanical properties of PLLA-WS_2 films. Polarized optical microscopy reveals a high degree of orientation of the polymer molecules in stretched films that further increases with a post-stretching annealing treatment. At the same time, X-ray diffraction (XRD) and Raman spectroscopy confirm enhancement of the crystallinity induced by the WS_2 NTs

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