Vasculo-neuronal coupling and neurovascular coupling at the neurovascular unit: impact of hypertension

Components of the neurovascular unit (NVU) establish dynamic crosstalk that regulates cerebral blood flow and maintain brain homeostasis. Here, we describe accumulating evidence for cellular elements of the NVU contributing to critical physiological processes such as cerebral autoregulation, neurovascular coupling, and vasculo-neuronal coupling. We discuss how alterations in the cellular mechanisms governing NVU homeostasis can lead to pathological changes in which vascular endothelial and smooth muscle cell, pericyte and astrocyte function may play a key role. Because hypertension is a modifiable risk factor for stroke and accelerated cognitive decline in aging, we focus on hypertension-associated changes on cerebral arteriole function and structure, and the molecular mechanisms through which these may contribute to cognitive decline. We gather recent emerging evidence concerning cognitive loss in hypertension and the link with vascular dementia and Alzheimer’s disease. Collectively, we summarize how vascular dysfunction, chronic hypoperfusion, oxidative stress, and inflammatory processes can uncouple communication at the NVU impairing cerebral perfusion and contributing to neurodegeneration.Fil: Presa, Jessica Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Augusta University Medical Center. Medical College of Georgia; Estados UnidosFil: Saravia, Flavia Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bagi, Zsolt. Augusta University Medical Center. Medical College of Georgia; Estados UnidosFil: Filosa, Jessica A.. Augusta University Medical Center. Medical College of Georgia; Estados Unido

Hippocampal and cognitive alterations precede amyloid deposition in a mouse model of Alzheimer

Existen múltiples evidencias de alteraciones neuronales y gliales en etapas avanzadas de la enfe-medad de Alzheimer con abundantes depósitos cerebrales de beta amiloide, aunque hay pocos datos de cambios tempranos que podrían contribuir al desarrollo de la enfermedad. Evaluamos alteraciones morfológicas neuronales y gliales, y cambios cognitivos y emocionales tempranos en ratones transgénicos PDAPP-J20 (Tg), portadores del gen humano de APP (amyloid precursor protein) mutado, a los 5 meses de edad, aún sin depósitos amiloides en el hipocampo y con niveles bajos de péptidos amiloides cerebrales. Mediante inmunohistoquímica para NeuN, los Tg presentaron menor número de neuronas piramidales y granulares en el hipocampo, junto con un menor volumen de la estructura, en comparación con los controles no transgénicos. La neurogénesis se encontró afectada, evidenciada por reducido número de neuronas DCX+ en el giro dentado. En la región CA3, hubo una menor densidad de sinaptofisina sugiriendo alteraciones sinápticas entre neuronas granulares y piramidales, sin cambios en la densidad de espinas dendríticas en CA1. Utilizando microscopía confocal, observamos una disminución del número de astrocitos GFAP+ con una reducción de la complejidad celular, sugiriendo atrofia glial. Se detectó un déficit cognitivo (reconocimiento de localización novedosa de un objeto) y un aumento de la ansiedad (campo abierto) en los Tg, con aumento en los núcleos c-Fos+ en amígdala, evidenciando el papel de la emocionalidad en los inicios de la enfermedad. El estudio de las alteraciones iniciales en la enfermedad amiloide podría contribuir al desarrollo de métodos de diagnóstico temprano y de terapéutica preventiva.Although there is strong evidence about neuronal and glial disturbances at advanced stages of Alzheimer's disease, less attention has been directed to early, preamyloid changes that could contribute to the progression of the disease. We evaluated neuronal and glial morphological changes and behavioral disturbances in PDAPP-J20 transgenic (Tg) mice, carrying mutated human APP gene (amyloid precursor protein), at 5 months of age, before brain amyloid deposition occurs. Using NeuN immunohistochemistry we found decreased numbers of pyramidal and granular neurons in the hippocampus associated with a reduction of hippocampal volume in Tg mice compared with controls. Neurogenesis was impaired, evidenced by means of DCX immunohistochemistry in the dentate gyrus. In the CA3 region we found a decreased density of synaptophysin, suggesting synaptic disturbance, but no changes were found in CA1 synaptic spine density. Using confocal microscopy we observed decreased number and cell complexity of GFAP+ astrocytes, indicating potential glial atrophy. Cognitive impairment (novel location recognition test) and increased anxiety (open field) were detected in Tg mice, associated with more c-Fos+ nuclei in the amygdala, possibly indicating a role for emotionality in early stages of the disease. The study of early alterations in the course of amyloid pathology could contribute to the development of diagnostic and preventive strategiesFil: Beauquis, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Vinuesa, María Angeles. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pomilio, Carlos Javier. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pavía, Patricio Roberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Saravia, Flavia Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin

Glial alterations from early to late stages in a model of Alzheimer´s disease: evidence of autophagy involvement in Aβ internalization

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease without effective therapy. Brain amyloid deposits are classical histopathological hallmarks that generate an inflammatory reaction affecting neuronal and glial function. The identification of early cell responses and of brain areas involved could help to design new successful treatments. Hence, we studied early alterations of hippocampal glia and their progression during the neuropathology in PDAPP-J20 transgenic mice, AD model, at 3, 9, and 15 months (m) of age. At 3 m, before deposits formation, microglial Iba1+ cells from transgenic mice already exhibited signs of activation and larger soma size in the hilus, alterations appearing later on stratum radiatum. Iba1 immunohistochemistry revealed increased cell density and immunoreactive area in PDAPP mice from 9 m onward selectively in the hilus, in coincidence with prominent amyloid Congo red + deposition. At pre-plaque stages, GFAP+ astroglia showed density alterations while, at an advanced age, the presence of deposits was associated with important glial volume changes and apparently being intimately involved in amyloid degradation. Astrocytes around plaques were strongly labeled for LC3 until 15 m in Tg mice, suggestive of increased autophagic flux. Moreover, β-Amyloid fibrils internalization by astrocytes in in vitro conditions was dependent on autophagy. Co-localization of Iba1 with ubiquitin or p62 was exclusively found in microglia contacting deposits from 9 m onward, suggesting torpid autophagy. Our work characterizes glial changes at early stages of the disease in PDAPP-J20 mice, focusing on the hilus as an especially susceptible hippocampal subfield, and provides evidence that glial autophagy could play a role in amyloid processing at advanced stagesFil: Pomilio, Carlos Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Pavía, Patricio Roberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gorojod, Roxana Mayra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Vinuesa, María Angeles. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Alaimo, Agustina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Galván, María Verónica. University Of Texas; Estados UnidosFil: Kotler, Monica Lidia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Beauquis, Juan. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Saravia, Flavia Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin

Inflammation and insulin resistance as risk factors and potential therapeutic targets for Alzheimer’s disease

Overnutrition and modern diets containing high proportions of saturated fat are among the major factors contributing to a low-grade state of inflammation, hyperglycemia and dyslipidemia. In the last decades, the global rise of type 2 diabetes and obesity prevalence has elicited a great interest in understanding how changes in metabolic function lead to an increased risk for premature brain aging and the development of neurodegenerative disorders such as Alzheimer?s disease (AD). Cognitive impairment and decreased neurogenic capacity could be a consequence of metabolic disturbances. In these scenarios, the interplay between inflammation and insulin resistance could represent a potential therapeutic target to prevent or ameliorate neurodegeneration and cognitive impairment. The present review aims to provide an update on the impact of metabolic stress pathways on AD with a focus on inflammation and insulin resistance as risk factors and therapeutic targets.Fil: Vinuesa, María Angeles. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Pomilio, Carlos Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Gregosa Merlino, Amal Patricio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Bentivegna, Melisa Inés María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Presa, Jessica Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Bellotto, Melina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Saravia, Flavia Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Beauquis, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin

Periodic dietary restriction ameliorates amyloid pathology and cognitive impairment in PDAPP-J20 mice: Potential implication of glial autophagy

Dietary restriction promotes cell regeneration and stress resistance in multiple models of human diseases. One of the conditions that could potentially benefit from this strategy is Alzheimer´s disease, a chronic, progressive and prevalent neurodegenerative disease. Although there are no effective pharmacological treatments for this pathology, lifestyle interventions could play therapeutic roles. Our objectives were 1) to evaluate the effects of dietary restriction on cognition, hippocampal amyloid deposition, adult neurogenesis and glial reactivity and autophagy in a mouse model of familial Alzheimer´s disease, and 2) to analyze the role of glial cells mediating the effects of nutrient restriction in an in vitro model. Therefore, we established a periodic dietary restriction protocol in adult female PDAPP-J20 transgenic mice for 6 weeks. We found that dietary restriction, not involving overall caloric restriction, attenuated cognitive deficits, amyloid pathology and microglial reactivity in transgenic mice when compared with ad libitum-fed transgenic animals. Also, transgenic mice showed an increase in the astroglial positive signal for LC3, an autophagy-associated protein. In parallel, hippocampal adult neurogenesis was decreased in transgenic mice whereas dietary-restricted transgenic mice showed a neurogenic status similar to controls. In vitro experiments showed that nutrient restriction decreased astroglial and, indirectly, microglial NFκB activation in response to amyloid β peptides. Furthermore, nutrient restriction was able to preserve astroglial autophagic flux and to decrease intracellular amyloid after exposure to amyloid β peptides. Our results suggest neuroprotective effects of nutrient restriction in Alzheimer´s disease, with modulation of glial activation and autophagy being potentially involved pathways.Fil: Gregosa, Amal. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Vinuesa, María Angeles. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Todero, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pomilio, Carlos Javier. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rossi, Soledad Paola. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bentivegna, Melisa Inés María. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Presa, Jessica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Wenker, Shirley Denise. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Saravia, Flavia Eugenia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Beauquis, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin

Galectin-1 improves cognition and reduces amyloid-β deposits in an animal model of Alzheimer's disease possibly by modulating microglia phenotype and increasing Aβ clearance

Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia associated with an imbalanced production and clearance of amyloid-β peptides (Aβ). Amyloid deposition and neuroinflammation are recognized hallmarks in AD, affecting mainly brain cortex and hippocampus, in addition to microvascular alterations and dysfunction of the blood-brain barrier (BBB). The glycan-binding protein galectin-1 (Gal1) modulates immune and endothelial cells in nervous system compartments, where a neuroprotective role was proposed in autoimmune encephalomyelitis. We study the impact of Gal1 on the cognitive and histopathological state of AD mice. We administered Gal1 (9 i.p. injections of 100 ug/dose) or vehicle during 3 weeks to 12 months-old PDAPPJ20 transgenic mice, or non-transgenic controls. The Gal1 treated group significantly improved cognitive response in the Novel Object Location Recognition test (p < 0.05). Amyloid+ area in the hippocampus was decreased by 53,5%. Microglia is actively involved in Aβ phagocytosis. Gal1 treatment induced a reduction in the microglial activation score employing morphological analysis in the dentate gyrus. The integrity of the BBB is essential to Aβ clearance via the glymphatic system but could be altered by perivascular Aβ deposits-mostly Aβ1–40. Using tomato lectin to label the hippocampal vasculature coupled with immunofluorescence against Aβ peptides, we found a 30% decrease of perivascular Aβ (p < 0.05) in Gal1 treated mice, without affecting vascular density, which could indicate augmented clearance. We are currently working to determine mice BBB integrity employing Evans Blue intravenous injections and exploring its permeability to cerebral parenchyma, and using an in vitro BBB model to determine whether Aβ1–40 alters it at non toxic concentrations. Human brain microvascular endothelial cells on a transwell membrane are used, monitored by Transendothelial Electrical Resistance (TEER) and permeability essays. We are also investigating possible protective effects of Gal1 on barrier's integrity.Fil: Presa, Jessica Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pomilio, Carlos Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Vinuesa, María Angeles. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bentivegna, Melisa Inés María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Alaimo, Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Gregosa Merlino, Amal Patricio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Beauquis, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Kwang, Sik Kim. University Johns Hopkins; Estados UnidosFil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Saravia, Flavia Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaThe 10th International Brain Research Organization (IBRO) World Congress of NeuroscienceDaeguCorea del SurInternational Brain Research OrganizationKorea Brain Research InstituteThe Korean Society for Brain and Neural Science

Desenvolvimento de estratégias terapêuticas baseadas em esteroides neuroativos e neuroesteroides para o tratamento de neuropatologias experimentais

Los esteroides activos en el sistema nervioso ("neuroactivos") ejercen actividades neuroprotectoras o neurotóxicas, dependiendo de su estructura química, de las concentraciones circulantes o tisulares, del tipo de receptores intervinientes y de los mecanismos de señalización intracelular empleados. Estas propiedades han sido estudiadas en modelos animales de neuropatologías humanas. Bajo condiciones experimentales que remedan el traumatismo de la médula espinal, dolor neuropático, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, el tratamiento con progesterona produjo beneficios terapéuticos relacionados con la neuroprotección, re-mielinización e inhibición de la neuroinflamación. Por otra parte, estudios realizados en animales hipertensos demuestran una pronunciada encefalopatía en cuya etiopatogenia interviene la hiperfunción del sistema mineralocorticoide, ya que similares anormalidades neuroquímicas aparecen en animales normales tratados con mineralocorticoides. Por consiguiente, la neurotoxicidad podría ser consecuencia de la hi-peractividad del sistema mineralocorticoide. La encefalopatía de la hipertensión es similar a la de la diabetes mellitus y a la del cerebro añoso. En los tres casos, los estrógenos actúan como agentes neuroprotectores, promoviendo la neurogéne-sis hipocampal, la expresión de factores neurotróficos y disminuyendo la astrogliosis, confirmándose la plasticidad del sistema nervioso al estímulo estrogénico. Por consiguiente, el empleo de esteroides neuroactivos en modelos animales hace factible la transferencia a corto plazo de los resultados experimentales a la clínica humana.Steroids showing activity on the nervous system are known as "neuroactive steroids". They exert neuroprotective or neu-rotoxic activities, depending on their chemical structure, circulating or tissue concentrations, binding to different receptors and the mechanisms of intracellular signalling employed. In order to elucidate these properties, work was performed on animal models of human neuropathologies, including spinal cord injury, neuropathic pain, multiple sclerosis, and amy-otrophic lateral sclerosis. In these models, treatment with progesterone has shown great therapeutic effectiveness. In another set of studies, it was shown that hypertensive animals bear a pronounced encephalopathy, possibly caused by an overdrive of the mineralocorticoid system. It has been suggested that overdrive of the mineralocorticoid system plays a neurotoxic role, based on the development of similar brain abnormalities following mineralocorticoid treatment of otherwise normal animals. Hypertensive encephalopathy is similar to that developed by diabetes mellitus and aging animals. In the three cases, estrogen treatment provided strong neuroprotection, as shown by enhanced hippocampal neu-rogenesis, increased neurotrophic factor expression and decreased astrogliosis. Thus, the use of estrogens supports the regenerative capacity and plasticity of the nervous system. Therefore, animal models become useful tools to transfer experimental data to the human patient in the short-term.Os esteroides ativos no sistema nervoso ("neuroativos") exercem atividades neuroprotetoras ou neurotóxicas, de-pendendo de sua estrutura química, das concentrações circulantes ou tissulares, do tipo de receptores intervenientes e dos mecanismos de sinalização intracelular utilizados. Estas propriedades têm sido estudadas em modelos animais de neuropatologias humanas. Sob condições experimentais que remedam o traumatismo da medula espinal, dor neuro-pática, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, o tratamento com progesterona produziu benefícios terapêu-ticos relacionados com a neuroproteção, remielinização e ini-bição da neuroinflamação. Por outra parte, estudos realizados em animais hipertensos demonstram uma pronunciada encefalopatia em cuja etiopatogenia intervém a hiperfunção do sistema mineralocorticoide, visto que similares anormalidades neuroquímicas aparecem em animais normais tratados com mineralocorticoides. Por conseguinte, a neuroto-xicidade poderia ser consequência da hiperatividade do sistema mineralocorticoide. A encefalopatia da hipertensão é similar à da diabetes mellitus e à do cérebro idoso. Nos três casos, os estrogênios atuam como agentes neuroprotetores, promovendo a neurogênese hipocampal, a expressão de fa-tores neurotróficos e diminuindo a astrogliose, confirmando-se a plasticidade do sistema nervoso ao estímulo estrogênico. Por conseguinte, o emprego de esteroides neuroativos em modelos animais torna fatível a transferência em curto prazo dos resultados experimentais para a clínica humana.Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Beauquis, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Coronel, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Garay, Laura Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gonzalez, Susana Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Labombarda, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Pietranera, Luciana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Saravia, Flavia Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gargiulo Monachelli, Gisella Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Brocca, María Elvira. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Overveld, Lydia Van . Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Lima, Analia Ethel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Roig, Paulina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Neuroinflammation and aging: focus on experimental Alzheimer´s disease

The incidence of metabolic disorders including obesity, diabetes and metabolic syndrome have seriously increased in the last decades. These diseases - with growing impact in modern societies - constitute major risk factors for neurodegenerative disorders such as Alzheimer´s disease (AD), sharing insulin resistance, inflammation and associated cognitive impairment. The dentate gyrus of the hippocampus- a neurogenic area associated with memory and learning processes- is a recognized target for diabetic alterations and neurodegeneration. We explored the hippocampal neurogenesis and its microenvironment (microglia, astrocytes, vascularisation and glucocorticoid influence) in different dysmetabolic scenarios provided by spontaneous or induced experimental models. We found astrogliosis, reactive microglia, and reduced vascular arborization in association with cognitive impairment and lower or disturbed neurogenic ability, even in young animals. These phenomena were accompanied by a insulin-resistant state in the hippocampus, an impaired response to insulin. In the context of Alzheimer´s disease (AD), hippocampal alterations have been well described in advanced stages of the pathology, when amyloid deposition, inflammation and glial activation occur, but less attention has been directed to studying early stages. The neurogenic capability, measured as DCX+ cells, was strongly diminished and associated to alterations in cell maturity in a transgenic mouse model of AD, at early stages, when no amyloid deposits are present. Microglia already exhibited mostly intermediate and ameboid morphology-suggestive of activated state-and less corresponding to the ramified phenotype. Microglia, is able to sense pathogens and but also react against metabolic insults through phagocytosis and the release of cytokines. A chronic microglia stimulation may contribute to a persistent inflammation that can precede the neurodegenerative process.Fil: Saravia, Flavia Eugenia.Pan American Neuroendocrine Society: laissez la bonne science roulerNew OrleansEstados UnidosPan American Neuroendocrine Societ

Receptores hormonales

Las hormonas esteroides clásicas como estrógenos (E), progesterona (P), andrógenos, glucocorticoides y mineralocorticoides son sintetizadas y secretadas por células endócrinas. Viajan a través del flujo sanguíneo y alcanzan sus células blanco, entrando por simple difusión debido a su estructura lipofílica, uniéndose a receptores específicos. Los receptores para hormonas esteroides son factores de transcripción intracelulares que existen como apoproteínas inactivas en el citoplasma o en el núcleo, luego de unirse a su hormona o ligando específico, se activan a través de un paso de transformación. El receptor activado puede unirse en forma efectiva a una secuencia específica localizada en el ADN, llamada “elemento respondedor a hormonas” o su sigla en inglés HRE, ejerciendo su acción de activación transcripcional sobre un gen próximo al HRE ocupado. Las hormonas esteroides no solo regulan así la expresión génica a través de la transcripción; también pueden afectar la estabilidad del mensajero (mRNA) y la eficiencia de la traducción y estas acciones fundamentalmente constituyen su específica función biológica (1,2). En la Figura 1 se muestra un esquema que sintetiza el mecanismo de acción de las hormonas esteroides.Fil: Saravia, Flavia Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Is innervation an early target in autoimmune diabetes?

In the non-obese diabetic (NOD) mouse, a spontaneous model of type 1 diabetes (T1D), recent evidence suggests that Schwann cells (Scs) and neurons surrounding insulin-producing β cells of the islets of Langerhans are destroyed before β cells. During normal perinatal development, macrophages (MΦ) are involved in phagocytosis of apoptotic neurons. Pertinently, MΦ are already present at birth in NOD pancreata. Their possible abnormal control of nerve phagocytosis, together with transient β-cell hyperactivity and lymphocyte anomalies, might conjointly participate in T1D pathogenesis.Fil: Saravia, Flavia Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Homo Delarche, Francoise. Centre National de la Recherche Scientifique; Francia. Université Paris Diderot - Paris 7; Franci