Specific clinical and brain MRI features in mentally retarded patients with mutations in theOligophrenin-1 gene

International audienceOligophrenin-1 (OPHN-1) gene disruption is known as responsible for so called "non-specific" X-linked mental retardation (MR) Billuart et al. [1998: Nature 392:923-926]. In order to search for a possible specific clinical and radiological profile for mutation in the OPHN-1 gene, clinical and 3D brain MRI studies were performed in the two families with a known mutation in OPHN-1 reported so far: a 19-year-old female with an X;12 balanced translocation encompassing OPHN-1, and four affected males of family MRX60 sharing a frameshift mutation in OPHN-1. Clinical data shared by affected individuals were neonatal hypotonia with motor delay but no obvious ataxia, marked strabismus, early onset complex partial seizures, and moderate to severe MR. Brain MRIs performed in three individuals exhibited a specific vermian dysgenesis including an incomplete sulcation of anterior and posterior vermis with the most prominent defect in lobules VI and VII. In addition, a non-specific cerebral cortico-subcortical atrophy was also observed. These clinical and radiological features suggest a distinct clinico-radiological syndrome. These preliminary data need to be confirmed in other families and will be helpful for further targeted mutation screening of the OPHN-1 gene in male patients with similar clinico-radiological features. In addition, OPHN-1 inactivation should be considered as a relevant model of developmental vermis disorganization, leading to a better understanding of the possible role of the cerebellum in MR

Evidence for a new X-linked mental retardation gene in Xp21-Xp22: Clinical and molecular data in one family

International audienceLinkage analysis was performed in three generations of a French family segregating a syndromal form of X-linked mental retardation. All affected males had neonatal hypotonia, seizures, muscular hypodevelopment, and severe mental deficiency. A peak lod score of 2.90 at a recombination fraction of theta = 0 was detected for DXS 1052 and DXS 451 (Xp22.13). Recombination between the disease locus and the polymorphic markers in DXS7163 and DXS1238 suggested a gene mapping to the Xp22.13-Xp21.2 region. Three candidate genes in this region were investigated: the cDNA for kinase Rsk-2 involved in Coffin-Lowry syndrome, the brain-specific exon of a transcript in the DMD locus (DP140 isoform of dystrophin), and exon 18 of the glycerol kinase gene, which is specific to fetal brain transcripts. All three sequences were normal

Description clinique et analyse de corrélation phénotype/génotype dans une cohorte de patients atteints d’une déficience intellectuelle liée à des mutations du gène PAK3

International audienceLa prévalence de la déficience intellectuelle (DI) est estimée entre 2 à 3% de la population générale. Chez les individus de sexe masculin 5 à 10% des DI seraient liées à l’X. On connait actuellement 146 gènes de DI sur le chromosome X. Le premier variant pathogène retrouvé dans le gène PAK3 (P21-Activated Kinase 3) est un variant faux-sens identifié par Allen et al. en 1998 dans une famille de patients atteints d’une DI liée à l’X. Les patients, décrits comme peu dysmorphiques, avaient une microcéphalie et des troubles du comportement, hyperactivité dans l’enfance et hétéroagressivité à l’âge adulte. Notre étude multicentrique rétrospective avait pour objectif de décrire les caractéristiques cliniques des patients ayant une mutation dans le gène PAK3 puis de faire une analyse de corrélation phénotype/génotype. Elle a porté sur dix patients recrutés en France et quarante-cinq patients de la littérature. Nous avons retrouvé une DI non spécifique associée à une hypotonie dans 92% des cas, un retard de langage dans 91%, une microcéphalie dans 46% et des réflexes vifs dans 32% des cas. Les troubles du comportement présents chez 97% des patients sont au-devant du tableau clinique avec une auto- ou une hétéroagressivité dans 58% des cas et une psychose dans 26% des cas. Sur le plan morphologique, il n’existe pas de caractères spécifiques, mais des oreilles longues sont retrouvées chez 60% des patients et un palais creux chez 71%. Enfin, une agénésie du corps calleux est retrouvée dans 42% des cas mais peu de patients ont eu une IRM cérébrale. Au total, 14 patients issus de 4 familles ont une mutation nulle et 40 patients issus de 12 familles ont une mutation faux-sens. Nous n’avons pas mis en évidence de corrélation génotype-phénotype significative, notamment les patients ayant une mutation nulle n’ont pas une atteinte clinique plus sévère que les autres. Une nouvelle étude avec un plus grand nombre de patients et davantage de données d’imagerie cérébrale serait intéressante pour évaluer la fréquence de l’agénésie du corps calleux et définir si elle est liée à certains types de mutations

Description clinique et analyse de corrélation phénotype/génotype dans une cohorte de patients atteints d’une déficience intellectuelle liée à des mutations du gène PAK3

International audienceLa prévalence de la déficience intellectuelle (DI) est estimée entre 2 à 3% de la population générale. Chez les individus de sexe masculin 5 à 10% des DI seraient liées à l’X. On connait actuellement 146 gènes de DI sur le chromosome X. Le premier variant pathogène retrouvé dans le gène PAK3 (P21-Activated Kinase 3) est un variant faux-sens identifié par Allen et al. en 1998 dans une famille de patients atteints d’une DI liée à l’X. Les patients, décrits comme peu dysmorphiques, avaient une microcéphalie et des troubles du comportement, hyperactivité dans l’enfance et hétéroagressivité à l’âge adulte. Notre étude multicentrique rétrospective avait pour objectif de décrire les caractéristiques cliniques des patients ayant une mutation dans le gène PAK3 puis de faire une analyse de corrélation phénotype/génotype. Elle a porté sur dix patients recrutés en France et quarante-cinq patients de la littérature. Nous avons retrouvé une DI non spécifique associée à une hypotonie dans 92% des cas, un retard de langage dans 91%, une microcéphalie dans 46% et des réflexes vifs dans 32% des cas. Les troubles du comportement présents chez 97% des patients sont au-devant du tableau clinique avec une auto- ou une hétéroagressivité dans 58% des cas et une psychose dans 26% des cas. Sur le plan morphologique, il n’existe pas de caractères spécifiques, mais des oreilles longues sont retrouvées chez 60% des patients et un palais creux chez 71%. Enfin, une agénésie du corps calleux est retrouvée dans 42% des cas mais peu de patients ont eu une IRM cérébrale. Au total, 14 patients issus de 4 familles ont une mutation nulle et 40 patients issus de 12 familles ont une mutation faux-sens. Nous n’avons pas mis en évidence de corrélation génotype-phénotype significative, notamment les patients ayant une mutation nulle n’ont pas une atteinte clinique plus sévère que les autres. Une nouvelle étude avec un plus grand nombre de patients et davantage de données d’imagerie cérébrale serait intéressante pour évaluer la fréquence de l’agénésie du corps calleux et définir si elle est liée à certains types de mutations

Description clinique et analyse de corrélation phénotype/génotype dans une cohorte de patients atteints d’une déficience intellectuelle liée à des mutations du gène PAK3

International audienceLa prévalence de la déficience intellectuelle (DI) est estimée entre 2 à 3% de la population générale. Chez les individus de sexe masculin 5 à 10% des DI seraient liées à l’X. On connait actuellement 146 gènes de DI sur le chromosome X. Le premier variant pathogène retrouvé dans le gène PAK3 (P21-Activated Kinase 3) est un variant faux-sens identifié par Allen et al. en 1998 dans une famille de patients atteints d’une DI liée à l’X. Les patients, décrits comme peu dysmorphiques, avaient une microcéphalie et des troubles du comportement, hyperactivité dans l’enfance et hétéroagressivité à l’âge adulte. Notre étude multicentrique rétrospective avait pour objectif de décrire les caractéristiques cliniques des patients ayant une mutation dans le gène PAK3 puis de faire une analyse de corrélation phénotype/génotype. Elle a porté sur dix patients recrutés en France et quarante-cinq patients de la littérature. Nous avons retrouvé une DI non spécifique associée à une hypotonie dans 92% des cas, un retard de langage dans 91%, une microcéphalie dans 46% et des réflexes vifs dans 32% des cas. Les troubles du comportement présents chez 97% des patients sont au-devant du tableau clinique avec une auto- ou une hétéroagressivité dans 58% des cas et une psychose dans 26% des cas. Sur le plan morphologique, il n’existe pas de caractères spécifiques, mais des oreilles longues sont retrouvées chez 60% des patients et un palais creux chez 71%. Enfin, une agénésie du corps calleux est retrouvée dans 42% des cas mais peu de patients ont eu une IRM cérébrale. Au total, 14 patients issus de 4 familles ont une mutation nulle et 40 patients issus de 12 familles ont une mutation faux-sens. Nous n’avons pas mis en évidence de corrélation génotype-phénotype significative, notamment les patients ayant une mutation nulle n’ont pas une atteinte clinique plus sévère que les autres. Une nouvelle étude avec un plus grand nombre de patients et davantage de données d’imagerie cérébrale serait intéressante pour évaluer la fréquence de l’agénésie du corps calleux et définir si elle est liée à certains types de mutations

X-linked nonspecific mental retardation (MRX) linkage studies in 25 unrelated families: The European XLMR consortium

International audienceNo abstract availabl

X-Linked Mental Retardation and Autism Are Associated with a Mutation in the NLGN4 Gene, a Member of the Neuroligin Family

A large French family including members affected by nonspecific X-linked mental retardation, with or without autism or pervasive developmental disorder in affected male patients, has been found to have a 2–base-pair deletion in the Neuroligin 4 gene (NLGN4) located at Xp22.33. This mutation leads to a premature stop codon in the middle of the sequence of the normal protein and is thought to suppress the transmembrane domain and sequences important for the dimerization of neuroligins that are required for proper cell-cell interaction through binding to β-neurexins. As the neuroligins are mostly enriched at excitatory synapses, these results suggest that a defect in synaptogenesis may lead to deficits in cognitive development and communication processes. The fact that the deletion was present in both autistic and nonautistic mentally retarded males suggests that the NLGN4 gene is not only involved in autism, as previously described, but also in mental retardation, indicating that some types of autistic disorder and mental retardation may have common genetic origins

Refinement of the NHS locus on chromosome Xp22.13 and analysis of five candidate genes.

Nance-Horan syndrome (NHS) is an X-linked condition characterised by congenital cataracts, dental abnormalities, dysmorphic features, and mental retardation in some cases. Previous studies have mapped the disease gene to a 2 cM interval on Xp22.2 between DXS43 and DXS999. We report additional linkage data resulting from the analysis of eleven independent NHS families. A maximum lod score of 9.94 (theta=0.00) was obtained at the RS1 locus and a recombination with locus DXS1195 on the telomeric side was observed in two families, thus refining the location of the gene to an interval of around 1 Mb on Xp22.13. Direct sequencing or SSCP analysis of the coding exons of five genes (SCML1, SCML2, STK9, RS1 and PPEF1), considered as candidate genes on the basis of their location in the critical interval, failed to detect any mutation in 12 unrelated NHS patients, thus making it highly unlikely that these genes are implicated in NHS