Xenotrasplantes de cuerpo carotideo en ratones parkinsonianos inmunodeprimidos.

Los trasplantes intraestriatales de cuerpo carotídeo (CC) han mostrado un claro efecto beneficioso en modelos animales de parkinsonismo, ejerciendo una acción trófica, mediada por la liberación del factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), sobre las neuronas dopaminérgicas de la vía nigrostriatal. El autotrasplante de CC en pacientes parkinsonianos produce un cierto efecto beneficioso, aunque de menor cuantía que el observado en modelos experimentales y condicionado por la edad del tejido implantado. Resultados recientes del grupo de investigación revelan que la expresión de GDNF del implante de CC se ve afectada por la edad del tejido implantado, limitando la eficacia terapéutica de los trasplantes de CC procedentes de donantes viejos. Estos resultados aportan una explicación a la relación observada entre la eficacia terapéutica y la edad de los pacientes parkinsonianos autotrasplantados. Por tanto, era necesario establecer un protocolo de inmunosupresión que permitiera el estudio experimental de las acciones ejercidas por xenotrasplantes de CC en el modelo crónico de parkinsonismo murino. En esta tesis doctoral se ha establecido un protocolo de inmunosupresión que garantiza la supervivencia del xenotrasplante y permite mantener los ratones inmunosuprimidos por un periodo prolongado de tiempo en buenas condiciones de bienestar animal, y por lo tanto es compatible con nuestro modelo crónico de parkinsonismo. También se ha determinado que dicho tratamiento inmunosupresor reduce la neuroinflamación asociada al parkinsonismo, mejora la inervación dopaminérgica y no altera la actividad neurotrófica de los xenotrasplantes de CC. Por último, se ha analizado el efecto que produce el implante de CC sobre las células gliales, comprobando que estos trasplantes producen activación microglial y reclutamiento de oligodendrocitos en el estriado trasplantado. El protocolo de inmunosupresión desarrollado en esta tesis será fundamental para que el laboratorio pueda ensayar la actividad neuroprotectora de xenotrasplantes de CC humano, permitiendo la realización de experimentos que supongan la base preclínica de un nuevo ensayo clínico en el que se realicen alotrasplantes de CC de donantes jóvenes en pacientes parkinsonianos poco afectos

Chronic and progressive Parkinson's disease MPTP model in adult and aged mice.

Despite the different animal models of Parkinson's disease developed during the last years, they still present limitations modelling the slow and progressive process of neurodegeneration. Here, we undertook a histological, neurochemical and behavioural analysis of a new chronic parkinsonian mouse model generated by the subcutaneous administration of low doses of MPTP (20 mg/kg, 3 times per week) for 3 months, using both young adult and aged mice. The MPTP-induced nigrostriatal neurodegeneration was progressive and was accompanied by a decrease in striatal dopamine levels and motor impairment. We also demonstrated the characteristic neuroinflammatory changes (microglial activation and astrogliosis) associated with the neurodegenerative process. Aged animals showed both a faster time course of neurodegeneration and an altered neuroinflammatory response. The long-term systemic application of low MPTP doses did not induce any increase in mortality in either young adult or aged mice and better resembles the slow evolution of the neurodegenerative process. This treatment could be useful to model different stages of Parkinson's disease, providing a better understanding of the pathophysiology of the disease and facilitating the testing of both protective and restorative treatments. Here, we show a new chronic and progressive parkinsonian mouse model, in young and aged mice. This model produces a stable degeneration of the dopaminergic nigrostriatal pathway, continuous neuroinflammatory reaction and motor deficits. Aged animals showed a faster neurodegeneration and an altered neuroinflammatory response. This treatment could be useful to model different stages of PD and to test both protective and restorative therapeutic approaches