Treatment of patients with advanced melanoma harboring the BRAF V600 mutation

The advances in the treatment of melanoma patients with V600 mutations in the BRAF gene over the past few  years result from the introduction of targeted drugs and modern immunotherapy. Unfortunately, at the moment  there is a lack of data from a randomised clinical trial that determines the optimal sequence of anti-BRAF/anti-MEK  drugs and immunotherapy in BRAF (+) patients. This paper discusses the most important clinical trials performed  so far, the results of which may be helpful in the selection of systemic treatment in patients with advanced or  metastatic melanoma harbouring BRAF V600 mutation. Formal analysis indicates that molecularly targeted treatment  is the method of choice in the first-line setting in patients with BRAF (+) melanoma because the value of  anti-BRAF/anti-MEK drugs in this population was confirmed by consistent results of three phase 3 studies. Conversely,  evidence for the effectiveness of immunotherapy in advanced BRAF (+) melanoma are much weaker.  However, both methods significantly improved the prognosis, and in some patients with BRAF gene mutation they  led to long-term survival. Currently, the research is ongoing, and the results may resolve this issue. Postęp, jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat w leczeniu chorych na czerniaka z mutacjami V600 genu BRAF, wynika z wprowadzenia leków ukierunkowanych molekularnie i nowoczesnej immunoterapii. Niestety w chwili obecnej nie dysponujemy danymi pochodzącymi z badania z randomizacją, które określają optymalną sekwencję stosowania leków anty-BRAF/anty-MEK i immunoterapii u chorych BRAF (+).W pracy omówiono najważniejsze przeprowadzone dotychczas badania kliniczne, których wyniki mogą być pomocne w wyborze systemowego leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub uogólnionym czerniakiem i mutacją BRAF V600. Formalna analiza wskazuje, że leczenie ukierunkowane molekularnie jest metodą z wyboru w 1. linii u chorych na zaawansowanego czerniaka z cechą BRAF(+), ponieważ wartość leków anty-BRAF/anty-MEK została w tej populacji potwierdzona zgodnymi wynikami trzech badań 3. fazy. Naukowe uzasadnienia skuteczności immunoterapii w zaawansowanym czerniaku BRAF(+) są natomiast znacznie słabsze. Jednak obie metody istotnie poprawiły rokowanie i u części chorych z cechą BRAF (+) prowadzą do długoletniego przeżycia. Aktualnie prowadzone są badania, których wyniki być może niebawem jednoznacznie rozstrzygną tę kwesti

Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma — Cochrane Systematic Review 2018

The results of the systematic review have the leading place in the hierarchy of clinical data reliability. They allow to extend the conclusions from individual studies to a larger population, minimizing the risk of systematic errors. Meta-analysis is the final step of the review of enough homogenous primary research that allow to quantitatively synthesize their results. In 2018, the Cochrane systematic review and data meta-analysis which assessed the effects of various systemic treatments of metastatic cutaneous melanoma were published. All relevant trials published up to October 2017 were included. This article introduces the assumptions of the meta-analysis and presents its results regarding the effectiveness of the most important systemic treatments of melanoma

Leczenie chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją V600 genu BRAF

Postęp, jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat w leczeniu chorych na czerniaka z mutacjami V600 genu BRAF, wynika z wprowadzenia leków ukierunkowanych molekularnie i nowoczesnej immunoterapii. Niestety w chwili obecnej nie dysponujemy danymi pochodzącymi z badania z randomizacją, określającymi optymalną sekwencję stosowania leków anty-BRAF/anty-MEK i immunoterapii u chorych BRAF(+). W niniejszej pracy omówiono najważniejsze przeprowadzone dotychczas badania kliniczne, których wyniki mogą być pomocne w wyborze leczenia systemowego pacjentów z nieoperacyjnym lub uogólnionym czerniakiem i mutacją V600 BRAF. Analiza formalna wskazuje, że leczenie ukierunkowane molekularnie jest metodą z wyboru w 1. linii u chorych na zaawansowanego czerniaka z cechą BRAF(+), ponieważ wartość leków anty-BRAF/anty-MEK została w tej populacji potwierdzona zgodnymi wynikami trzech badań 3. fazy. Naukowe uzasadnienia skuteczności immunoterapii w zaawansowanym czerniaku BRAF(+) są natomiast znacznie słabsze. Jednak obie metody istotnie poprawiły rokowanie i u części chorych z cechą BRAF(+) prowadzą do długoletniego przeżycia. Obecnie prowadzone są badania, których wyniki być może niebawem jednoznacznie rozstrzygną tę kwestię

Disadvantage of overuse of granulocyte-colony stimulating factors (G-CSF) in systematic anticancer treatment

„Nadużywać” oznacza używać czegoś w nadmiernych, zwykle szkodliwych dla zdrowia ilościach lub wykorzystywać w niewłaściwy sposób. Zarówno zapisy odpowiednich charakterystyk produktów leczniczych, jak i aktualne rekomendacje towarzystw naukowych pozwalają na bardzo szerokie stosowanie czynników wzrostu granulocytów w pierwotnej profilaktyce gorączki neutropenicznej. Badania, w których oceniano codzienną praktykę lekarską dotyczącą użycia G-CSF, wskazują na dobrą zgodność z zaleceniami. Jednak niektóre wskazania do pierwotnej profilaktyki wymieniane w obecnych zaleceniach budzą kontrowersje, a ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wydaje się zawyżone. Na przykład rekomendacje EORTC wskazują, że schemat M-VAC wiąże się ryzykiem gorączki neutropenicznej wynoszącym aż 26% i dlatego pierwotna profilaktyka jest konieczna. W badaniu III fazy porównującym skojarzenie cisplatyny i gemcytabiny do schematu M-VAC ryzyko to wyniosło tylko 14%. Z tego powodu pewne zmiany w treści obecnych rekomendacji wydają się być zasadne.To overuse means to use something too much, usually in a way that is deleterious to health or to use something improperly. Both respective summaries of product characteristics and current recommendations prepared by various scientific societies support very wide usage of granulocyte-colony stimulating factors in primary prophylaxis of febrile neutropenia. Studies that evaluated common practice in usage of G-CSFs confirmed good agreement with recommendations. However, some indications for primary prophylaxis listed in current guidelines are controversial as the risk neutropenic fever seems to be overestimated. For example, EORTC guidelines indicate that the M-VAC regimen is associated with the risk of neutropenic fever as high as 26% and primary prophylaxis is mandatory. In a phase III trial that compared M-VAC with combination of cisplatin and gemcitabine it was only 14%. Thus, some changes in current guidelines seem to be warranted.

Systemowe leczenie chorych na zaawansowanego czerniaka skóry — metaanaliza Cochrane z 2018 roku

Wyniki przeglądu systematycznego zajmują jedno z czołowych miejsc w hierarchii wiarygodności danych klinicznych. Umożliwiają rozszerzenie wniosków z poszczególnych badań na większą populację, minimalizując ryzyko zaistnienia błędów systematycznych. Zwieńczeniem przeglądu, w którym wystarczająca jednorodność badań pierwotnych pozwala na dokonanie ilościowej syntezy ich wyników, jest metaanaliza. W 2018 roku została opublikowana metaanaliza Cochrane dotycząca różnych sposobów leczenia systemowego, które stosowano u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem skóry w badaniach klinicznych z randomizacją, opublikowanych do października 2017 roku. Niniejszy artykuł przybliża założenia metaanalizy oraz przedstawia jej wyniki dotyczące skuteczności najważniejszych metod leczenia chorych na czerniaka

The inhibitory influence of adiponectin on the growth of the murine endothelial cell line HECa 10 in vitro

Wstęp: Adiponektyna jest hormonem peptydowym produkowanym przez tkankę tłuszczową wykazującym działanie przeciwcukrzycowe, przeciwmiażdżycowe i przeciwzapalne. Sugerowany jest również jej udział w regulacji procesów angiogenezy. Część autorów uważa, że adiponektyna stymuluje powstawanie nowych naczyń krwionośnych, podczas gdy inni postrzegają ją jako negatywny regulator angiogenezy. Celem niniejszej pracy była ocena bezpośredniego wpływu różnych stężeń adiponektyny zastosowanej osobno lub łącznie z talidomidem na wzrost mysiej linii komórek śródbłonka HECa 10 w hodowli komórkowej 24- i 72-godzinnej. Materiał i metody: Hodowle prowadzono na mysiej linii komórek śródbłonka HECa 10 otrzymanej w wyniku unieśmiertelnienia pierwotnej hodowli komórek HEC pochodzących z pozakapilarnych naczyń żylnych obwodowych węzłów chłonnych myszy. Wpływ adiponektyny badano w stężeniach od 10-5 do 10-12M. Talidomid zastosowano w stężeniu 10-3M. Wzrost komórek śródbłonka oceniano za pomocą metody kolorymetrycznej Mosmanna. Wyniki: Adiponektyna hamowała wzrost linii HECa 10 we wszystkich badanych stężeniach w hodowli 24-godzinnej. Jej hamujące działanie było umiarkowane. Nie obserwowano zależności dawka-efekt i czas-efekt. W hodowli 72-godzinnej jej hamujące działanie było podobnie nasilone lub słabsze i nie obserwowano jej hamującego działania w stężeniu 10-12M. Nie wykazano korzystnego współdziałania adiponektyny z talidomidem, który sam również nie hamował wzrostu badanej linii w porównaniu z grupą kontrolną. Wnioski: Wykazany hamujący wpływ adiponektyny na wzrost komórek śródbłonka sugeruje udział tego hormonu w regulacji procesów angiogenezy, jako endogennego czynnika antyangiogennegoBackground: Adiponectin, a peptide hormone secreted from the adipose tissue, has anti-diabetic, anti-atherogenic, and anti-inflammatory properties and is also involved in the regulation of angiogenesis. However, there are discrepancies among the results of the published data regarding its pro- or anti-angiogenic properties. The aim of our study was to examine the direct effect of various adiponectin concentrations applied separately or in combination with thalidomide on the growth of the murine endothelial cell line HECa 10 in 24- and 72-hour cell cultures. Material and methods: We used immortalized murine endothelial cell line received from endothelial cells of the mouse peripheral lymph node. The effect of adiponectin was examined at concentrations from 10-5 to 10-12M. Thalidomide was used at 10-3M concentration. The growth of HECa10 cells was assessed by the colorimetric Mosmann method. Results: We found that adiponectin inhibited the growth of HECa 10 line at all examined concentrations in the 24-hour culture, with moderate potency. There were no dose- or time-response effects. In the 72-hour cell culture, adiponectin inhibited the growth with the same or weaker potency and we did not observe its inhibitory effect at 10-12M concentration. There was no beneficial interaction between adiponectin and thalidomide. In this study, however, thalidomide alone did not cause any inhibitory effect on this cell line. Conclusions: The obtained data show that adiponectin inhibits endothelial cell growth and may participate in angiogenesis regulation as an endogenous antiangiogenic factor

Critical appraisal of clinical trials in oncology — part II

The article is the second part of papers presenting informations useful for an independent analysis of the value of published results of clinical trials in oncology. Based on selected examples of clinical trials, a few attempts of critical appraisal of clinical trial assumptions, construction, and interpretation of their results are given. Several non-inferiority trials are discussed. The paper provides examples of publications in which post hoc analyses, grouping of variables, and multiple comparisons were made. Examples of research with a controversial selection of patients and a comparator, as well as studies whose clinical significance of the obtained results is questionable are presented. The aim of our work is to draw the reader’s attention to selected essential elements of clinical trials and the way of presenting their results in order to facilitate practitioners in the independent evaluation of available publications and rational use of clinical trial results in everyday practice in the future. The article is the second part of papers presenting informations useful for an independent analysis of the value of published results of clinical trials in oncology. Based on selected examples of clinical trials, a few attempts of critical appraisal of clinical trial assumptions, construction, and interpretation of their results are given. Several non-inferiority trials are discussed. The paper provides examples of publications in which post hoc analyses, grouping of variables, and multiple comparisons were made. Examples of research with a controversial selection of patients and a comparator, as well as studies whose clinical significance of the obtained results is questionable are presented. The aim of our work is to draw the reader’s attention to selected essential elements of clinical trials and the way of presenting their results in order to facilitate practitioners in the independent evaluation of available publications and rational use of clinical trial results in everyday practice in the future

Critical appraisal of clinical trials in oncology — part I

The main concept of evidence-based medicine is that all therapeutic decisions should be based on results from relevant, credible, and up-to-date clinical trials. Availability of a publication presenting a description of a clinical trial conducted with reliable methods and its high-quality results seems to be an ideal situation from the practitioner’s point of view. However, reading only the abstract or just the author’s conclusions may not always be sufficient to make the right clinical decision. For this purpose, several aspects of the clinical trial should be put under assessment, namely the methodology, its quality, internal and external credibility, clinical and statistical significance, as well as consistency of the results. The ability to perform the proper assessment of clinical trials may prove to be very helpful for practicing oncologists, especially in the case of new, emerging therapies, specific clinical situations, or when salvage treatment is necessary. It is also worth emphasising that the outcome assessment in oncology trials is specific, mainly due to the role of the survival analysis, which is relatively difficult to interpret. In this paper we tried to present in a clear and intelligible way the theoretical basis and subsequent steps in the critical appraisal of methods and results of clinical trials in oncology

Krytyczna ocena badań klinicznych w onkologii — część II

Niniejsza praca stanowi drugą część cyklu przedstawiającego informacje pomocne w samodzielnej analizie wartości publikowanych wyników badań klinicznych w onkologii. W odniesieniu do wybranych badań klinicznych w onkologii podano w niej praktyczne przykłady krytycznej oceny ich założeń, konstrukcji, a także interpretacji wyników. Omówiono kilka badań typu non-inferiority. Zamieszczono przykłady publikacji, w których dokonywano analiz post hoc, grupowania zmiennych i wielokrotnych porównań. Przedstawiono także przykłady badań z kontrowersyjnym doborem chorych i komparatora, a także budzących wątpliwości co do tzw. istotności klinicznej uzyskanych wyników. Celem pracy było zwrócenie uwagi czytelnika na wybrane istotne elementy badań klinicznych i sposobu przedstawiania ich wyników, po to aby ułatwić w przyszłości lekarzom praktykom samodzielną ocenę dostępnych publikacji i przez to racjonalne wykorzystanie wyników badań klinicznych w codziennej praktyce.

An atypical course of breast cancer

U 46-letniej kobiety pojawił się guz w pasze lewej. Wycięto guz piersi lewej i wykonano limfadenektomię pachową lewostronną. Guz piersi miał charakter łagodny, a w węźle chłonnym obecny był przerzut gruczolakoraka, którego obraz nie pozwalał na określenie lokalizacji ogniska pierwotnego. Wykonano pozytonową emisyjną tomografię wraz z komputerową tomografią (PET-KT) i rozpoznano aktywną metabolicznie zmianę rozrostową w okolicy ogona Spence’a po lewej stronie. Ponownie stwierdzono guz piersi i wykonano tumorektomię oraz wycięto nawrotowy guz pachy lewej. Guz piersi był zmianą łagodną, a w węźle chłonnym pachy rozpoznano przerzuty gruczolakoraka, których obraz wskazywał na pochodzenie guza pierwotnego m.in. z płuca. W badaniach obrazowych uwidoczniono ognisko w płucu lewym oraz powiększone węzły chłonne śródpiersia. Rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych. Podano 4 cykle chemioterapii cisplatyną i gemcytabiną, osiągając stabilizację w tomografii komputerowej. Po 4 miesiącach wykonano PET-KT, w której zobrazowano cechy aktywnego procesu nowotworowego w węźle chłonnym pachowym lewym. Chorą poddano radioterapii na obszar pachy. Po 4 miesiącach pacjentka zaobserwowała guz piersi lewej — wykonano amputację prostą piersi. Podczas konsultacji dostępnych preparatów pooperacyjnych histopatolog wskazał na pierś jako punkt wyjścia przerzutu do węzłów chłonnych pachy. Ustalono ostateczne rozpoznanie raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych, prawdopodobnie pojedynczym, nieaktywnym metabolicznie, przerzutem do płuca oraz powiększonymi węzłami chłonnymi śródpiersia o niepewnym charakterze. U chorej rozpoczęto chemioterapię doksorubicyną i cyklofosfamidem. Leczenie zakończono po podaniu 4 kursów ze względu na nietolerancję, uzyskując stabilizację choroby. W kontrolnym badaniu KT po 8 miesiącach uwidoczniono guz wnęki płuca i powiększone węzły chłonne śródpiersia. Po weryfikacji histopatologicznej rozpoczęto chemioterapię drugiego rzutu raka piersi.A 46-year old woman presented with a tumor in the left axilla. She had a resection of a breast tumor and an axillary lymph node dissection. The tumor of the breast was benign and in lymph node there was a metastasis of adenocarcinoma. In PET-CT there was a metabolically-active lesion nearby Spence’s tail area of the left breast. The woman had another resection of breast tumor and recurrent tumor in axilla. Breast tumor was benign but in lymph nodes metastases of adenocarcinoma probably from lung were found. In CT there were a single metastatic focus in a left lung and enlarged mediastinal lymph nodes. The diagnosis of non-small cell lung cancer stage IV was established. The patient received 4 cycles of cisplatin and gemcitabine with disease stabilization. Four months later she had PET-CT which showed a metabolically-active lesion in an axillary lymph node. The patient had radiotherapy on the area of armpit. Four months later she noticed a tumor of a left breast and underwent mastectomy. Microscopic sections were compared and a histopathologist indicated breast as a primary origin of lymph nodes metastases. The clinical diagnosis was changed to breast cancer metastatic to axillary lymph nodes and probably with single lung metastasis (metabolically-inactive) and suspected mediastinal lymph nodes. She received 4 cycles of doxorubicin with cyclophosphamide discontinued because of intolerance. Eight months later she had a CT scan which revealed a tumor of the hilus and enlarged mediastinal lymph nodes. Pathological examination confirmed metastasis from breast cancer and second-line chemotherapy was started