Synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux ligands des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes pour le traitement du diabète de type II et du syndrome métabolique

Type 2 diabetes, a chronic metabolic disease with disabling complications, is assumed to be reaching epidemic proportions. For the past decade, the emerging knowledge of its key pathogenic mechanisms has led to the identification of a number of molecular drug targets. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs), consisting on three subtypes PPARa, PPARg, PPAR , belong to the nuclear receptor superfamily with pleiotropic effects especially on energetic metabolism. Following a common model of PPAR ligands, we synthesized novel 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-based Selective PPARg Modulators and PPARa/g dual agonists optimizing each essential structural elements: the acidic head, the linker and the hydrophobic tail. After in vitro evaluation, the hypoglycemic and hypolipidemic effects of the most promising compounds were tested in vivo in ob/ob mice.Le diabète de type II, maladie métabolique chronique aux complications invalidantes, connaît actuellement une progression à caractère épidémique. Ces dix dernières années, une meilleure compréhension des mécanismes clés de sa pathogenèse a permis l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Les PPARs, dont il existe trois isoformes (a, g, ), appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires et possèdent des effets pleïotropes notamment sur le métabolisme énergétique. Ainsi, des dérivés de la 4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine ont été synthétisés selon l'optimisation des différents éléments structuraux essentiels à l'activation des PPARs. L'activité pharmacologique de ces composés a d'abord été évaluée in vitro. De nouveaux agonistes mixtes PPARa/g et des Modulateurs Sélectifs du PPARg ont ainsi été identifiés. Les effets hypoglycémiants et hypolipémiants des produits les plus prometteurs ont alors été déterminés in vivo chez la souris ob/ob.TOURS-BU Sciences Pharmacie (372612104) / SudocSudocFranceF

4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinline-based PPARΑ/Γ agonists. Part I: Synthesis and pharmacological evaluation,

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