One-pot three-component synthesis of 3-cyano-4-methyl-2,6-dioxopyridine amino enones

(Z)-5-(Arylaminomethylidene)-4-methyl-2,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carbonitriles were obtained by three-component condensation of 4-methyl-2,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carbonitrile with aromatic amines and trimethyl orthoformate in DMF. According to X-ray data, in the solid phase they exist as amino enone tautomer

Гостра токсичність та гіпоглікемічна активність n,n΄-(етан-1,2-диїл)біс(хінолін-2-карбоксаміду)

The results of the study of N,N΄-(ethane-1,2-dyyil)bis(quinoline-2-carboxamide) as a potential hypoglycemic agent on the model of alloxan diabetes, as well as in normoglycemic rats are presented, the “dose – effect” relationship and acute toxicity in various routes of administration have been determined. Proceeding from the theory of pharmacophores the test compound can be considered as a dimer of 2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)quinoline hydrochloride (BU 224), a blocker of I2-imidazoline receptors, but it is not a dimer in terms of organic chemistry. It has a strong hypoglycemic effect in intragastric administration in the dose range of 7.92-31.67 mg/kg. The maximum hypoglycemic effect is provided by the dose of 15.84 mg/kg. ED50 equals 11.64 mg/kg, the therapeutic index is 54.42 indicating a sufficient breadth of the therapeutic effect and safety of the test compound. In normoglycemia N,N΄-(ethane-1,2-dyyil)bis(quinoline-2-carboxamide) decreases the blood glucose level at the dose of 15.84 mg/kg, while the doses of 3.96 mg/kg and 7.92 mg/kg do not affect the blood glucose level, and it indicates that the features of pharmacodynamics and the hypoglycemic effect depend on the state of the carbohydrate metabolism. It has been shown that in hyperglycemia the hypoglycemic effect is observed starting at the dose of 7.92 mg/kg, and higher doses. However, in healthy animals, the aforesaid dose does not affect the blood glucose level. In the intraperitoneal administration the hypoglycemic effect is evident at the lower dose of 1.5 mg/kg exceeding metformin at the dose of 100 mg/kg by its hypoglycemic activity. In the intraperitoneal administration N,N΄-(ethane-1,2-dyyil)bis(quinoline-2-carboxamid) belongs to moderately toxic substances (toxicity of class III, LD50 = 10.005 mg/kg), in the intragastric administration – to low-toxic substances (toxicity of class IV, LD50 = 633.45 mg/kg).Приведены результаты исследования сахароснижающего действия N,N΄-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамида) как потенциального гипогликемического средства на модели аллоксанового сахарного диабета и при нормогликемии у крыс, определены дозозависимость эффекта и острой токсичности при различных путях введения. Исследуемое соединение с точки зрения теории фармакофоров может рассматриваться как димер 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлорида (BU 224), блокатора имидазолиновых рецепторов I2 - типа, но не является его димером с точки зрения органической химии, обладает выраженным гипогликемическим действием при внутрижелудочном введении в диапазоне доз 7,92-31,67 мг/кг. Максимальное сахароснижающее действие обеспечивает доза 15,84 мг/кг. ЕД50 равно 11,64 мг/кг, терапевтический индекс составляет 54,42, что свидетельствует о достаточной широте терапевтического действия и безопасности исследуемого соединения. При нормогликемии N,N΄-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамид) снижает содержание глюкозы в крови в дозе 15,84 мг/кг, в дозах 3,96 мг/кг и 7,92 мг/кг исследуемое соединение не влияет на уровень гликемии, что говорит об особенностях фармакодинамики и зависимости гипогликемического эффекта от состояния углеводного обмена. Показано, что при гипергликемии сахароснижающий эффект наблюдается начиная с дозы 7,92 мг/кг, в то время как у здоровых животных эта доза не влияет на содержание глюкозы крови. При внутрибрюшинном введении гипогликемический эффект проявляется в низкой дозе – 1,5 мг/кг, что превышает сахароснижающую активность метформина в дозе 100 мг/кг. При внутрибрюшинном введении N,N΄-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамид) относится к умеренно токсичным веществам (III класс токсичности, ЛД50 = 10,005 мг/кг), а при внутрижелудочном введении – к малотоксичным веществам (IV класс токсичности, ЛД50 = 633,45 мг/кг).Наведені результати дослідження цукрознижувальної дії N,N΄-(етан-1,2-диїл)біс(хінолін-2-карбоксаміду) як потенційного гіпоглікемічного засобу на моделі алоксанового цукрового діабету та за нормоглікемії у щурів, визначено дозозалежність ефекту та гострої токсичності при різних шляхах введення. Досліджувана сполука з точки зору теорії фармакофорів може розглядатися, як димер 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хінолін гідрохлориду (BU 224), блокатора імідазолінових рецепторів І2-типу, але не є його димером з точки зору органічної хімії, має виражену гіпоглікемічну дію при внутрішньошлунковому введенні в діапазоні доз 7,92-31,67 мг/кг. Максимальну цукрознижувальну дію забезпечує доза 15,84 мг/кг. ЕД50 дорівнює 11,64 мг/кг, терапевтичний індекс становить 54,42, що свідчить про достатню широту терапевтичної дії та безпечність досліджуваної сполуки. За нормоглікемії N,N΄-(етан-1,2-диїл)біс(хінолін-2-карбоксамід) знижує вміст глюкози в крові у дозі 15,84 мг/кг, у дозах 3,96 мг/кг та 7,92 мг/кг досліджувана сполука не впливає на рівень глікемії, що свідчить про особливості фармакодинаміки і залежність гіпоглікемічного ефекту від стану вуглеводневого обміну. Показано, що при гіперглікемії цукрознижувальний ефект спостерігається, починаючи з дози 7,92 мг/кг, тоді як у здорових тварин ця доза не впливає на вміст глюкози крові. При внутрішньоочеревинному введенні цукрознижувальний ефект виявляється в нижчій дозі – 1,5 мг/кг, що перевищує цукрознижувальну активність метформіну у дозі 100 мг/кг. За внутрішньоочеревинного введення N,N΄-(етан-1,2-диїл)біс(хінолін-2-карбоксамід) відноситься до помірно токсичних речовин (III клас токсичності, ЛД50 = 10,005 мг/кг), а за внутрішньошлункового введення – до малоток- сичних речовин (IV клас токсичності, ЛД50 = 633,45 мг/кг)

Three-component condencations of 3-amino-1,2,4-triazoles, methyl 3-(2-cycloamino-4-methylpyrimidin-5-yl)-3- oxopropionoates, and a series of c1 synthons as a convenient approach to pyrimidin-5-yl-1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidines

A convenient synthetic approach to polysubstituted dihydrogenated or heteroaromatic 1,2,4-triazolo- [1,5-a] pyrimidines derivatives containing at position 5 a 4-methylpyrimidine moiety bearing a cycloamino substituent at position 2 and linked to the triazolopyrimidine bicycle through its position 5 was developed. The approach involves unusual three-component condensations of 3-amino-1,2,4-triazoles, methyl 3-(2-R-4-methylpyrimidin- 5-yl)-3-oxopropionates, and a series of C1 synthons whose synthetic equivalents are a series of aromatic aldehydes, triethyl orthoformate, or DMFDMA were used as of C1 synthon

Synthesis and study of new 2H-pyranoquinolin-2-one-based inhibitors of blood coagulation factors Xa and XIa

Condensation of 7-hydroxy-1,2,2,4-tetramethylhydroquinoline-6-carbaldehydes with various hetaryl-substituted 3-oxo esters aff orded a series of hybrid hydro-6,8,8,9-tetramethyl-2H-pyrano[3,2-g]quinolin-2-ones. A number of these compounds exhibited relatively high inhibitory activity against blood coagulation factors Xa and XI

Ring switching tricomponent synthesis of pyrano[2,3-b]pyridine multifunctional derivatives

New 3-acylamino-7-hydroxy-5-methyl-2-oxo-2H-pyrano[2,3-b]pyridine-6-carbonitriles were synthesized via a tricomponent condensation of 3-cyano-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine- 2,6-dione, triethyl orthoformate and N-acylglycines under the Erlenmeyer-Plöchl reaction conditions. According to X-ray data, in the solid phase they exist as hydroxypyridine tautomer for

Synthesis of 2H-pyrano[3,2-g]quinolin-2-ones containing a pyrimidinone moiety and characterization of their anticoagulant activity via inhibition of blood coagulation factors Xa and XIa

The reactions of 7-hydroxy-1,2,2,4-tetramethylhydroquinoline-6-carbaldehydes with methyl 3-oxopentanedioate were used to synthesize 3-oxo-3-(6,8,8,9-tetramethyl-2-oxo-2H-pyrano[3,2-g]quinolin-3-yl)propanoates with various degrees of hydrogenation in the pyridine ring, the condensation of which with carboximidamides provided a series of new 6,8,8,9-tetramethyl-3-(6-oxo-1,6-dihydropyrimidin- 4-yl)-2H-pyrano[3,2-g]quinolin-2-ones. It was found that some compounds of this class exhibited relatively high inhibitory activity against the blood coagulation factors Xа and XI

Дослідження ролі імідазолінових рецепторів і1 та і2 типів у механізмі гіпоглікемічної дії n,n’-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксаміду)

The results of the investigation of the hypoglycemic action mechanism of N,N’-(ethane-1,2-dyyil)bis (quinoline-2-carboxamide) are presented. The substance was administered intragastrically in the dose of 11.64 mg/kg on the model of alloxan-induced diabetes mellitus in rats. It should be noted that the test compound in terms of the theory of pharmacophore can be considered as a dimer BU 224, but it is not its dimer in terms of organic chemistry. The information about the influence of the test compound on carbohydrate metabolism is limited. There are data that this compound has antitumor properties іn vitro due to enhanced apoptosis and activation of caspase-3. Proceeding from the chemical structure, the 2-substituted quinoline fragment is present in the structure of the known antagonist of imidazoline receptors I2 such as 2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)quinoline hydrochloride, so it can be assumed that N,N’-(ethane-1,2-dyyil)bis(quinoline-2-carboxamide) has the ability to interfere with the mechanisms of the carbohydrate metabolism regulation. These results indicate that N,N’-(ethane- 1,2-dyyil)bis(quinolin-2-carboxamide) has an expressed hypoglycemic effect in alloxan-induced diabetes mellitus reducing the blood glucose level by 71.50%. It is an agonist of imidazoline receptors of both types, and it has been proven by blockade with selective antagonists such as efaroxan and 2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)quinoline hydrochloride. On the background of I1-imidazoline receptors blocker efaroxan the glycemia decrease was 45.66% (p<0.05), and on the background of I2-imidazoline receptors blocker 2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)quinoline hydrochloride it was 54.01% (p<0.05).Приведены результаты исследования механизма сахароснижающего действия N,N’-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамида) при внутрижелудочном введении в дозе 11,64 мг/кг на модели аллоксанового сахарного диабета у крыс. Исследуемое соединение с точки зрения теории фармакофоров может рассматриваться как димер 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлорида, блокатора имидазолиновых рецепторов типа I2, известного под шифром BU 224, но не является его димером с точки зрения органической химии. Есть данные, что это соединение имеет противоопухолевые свойства іn vitro за счет усиленного апоптоза и активации каспазы-3. Сведения о влиянии исследуемого соединения на углеводный обмен ограничены. Исходя из химического строения, а именно наличия 2-замещенного хинолинового фрагмента, характерного для 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлорида, выдвинуто предположение, что N,N’-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамид) обладает способностью вмешиваться в механизмы регуляции углеводного обмена. Полученные результаты свидетельствуют, что при аллоксановом диабете N,N’-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамид) оказывает выраженное сахароснижающее действие, снижая уровень гликемии на 71,50%, и является агонистом имидазолиновых рецепторов обоих типов, что было доказано путем их блокады селективными антагонистами – эфароксаном и 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлоридом. На фоне блокатора имидазолиновых рецепторов типа І1 эфароксана снижение гликемии составило 45,66% (р<0,05), а на фоне блокатора имидазолиновых рецепторов типа І2 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлорида – 54,01% (р<0,05).Наведені результати дослідження механізму цукрознижувальної дії N,N’-(етан-1,2-діїл)біс (хінолін-2-карбоксаміду) при внутрішньошлунковому введенні у дозі 11,64 мг/кг на моделі алоксанового цукрового діабету у щурів. Досліджувана сполука з точки зору теорії фармакофорів може розглядатися як димер 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хіноліну гідрохлориду, блокатора імідазолінових рецепторів типу І2, відомого під шифром BU 224, але не є його димером з точки зору органічної хімії. Є дані, що ця сполука має протипухлинні властивості іn vitro за рахунок посиленого апоптозу та активації каспази-3. Відомості щодо впливу досліджуваної сполуки на вуглеводний обмін обмежені. Виходячи з хімічної будови, а саме наявності 2-заміщеного хінолінового фрагменту, характерного для 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хінолін гідрохлориду, висунуто припущення, що N,N’-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксамід) має здатність втручатися в механізми регуляції вуглеводного обміну. Отримані результати свідчать,що при алоксановому діабеті N,N’-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксамід) чинить виразну цукрознижувальну дію, знижуючи рівень глікемії на 71,50%, та є агоністом імідазолінових рецепторів обох типів, що було доведено шляхом їх блокади селективними антагоністами – ефароксаном та 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хіноліну гідрохлоридом. На фоні блокатора імідазолінових рецепторів типу І1 ефароксану зниження глікемії становило 45,66% (р<0,05), а на тлі блокатора імідазолінових рецепторів типу І2 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хінолін гідрохлориду – 54,01% (р<0,05)

Дослідження ролі імідазолінових рецепторів і1 та і2 типів у механізмі гіпоглікемічної дії n,n’-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксаміду)

The results of the investigation of the hypoglycemic action mechanism of N,N’-(ethane-1,2-dyyil)bis (quinoline-2-carboxamide) are presented. The substance was administered intragastrically in the dose of 11.64 mg/kg on the model of alloxan-induced diabetes mellitus in rats. It should be noted that the test compound in terms of the theory of pharmacophore can be considered as a dimer BU 224, but it is not its dimer in terms of organic chemistry. The information about the influence of the test compound on carbohydrate metabolism is limited. There are data that this compound has antitumor properties іn vitro due to enhanced apoptosis and activation of caspase-3. Proceeding from the chemical structure, the 2-substituted quinoline fragment is present in the structure of the known antagonist of imidazoline receptors I2 such as 2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)quinoline hydrochloride, so it can be assumed that N,N’-(ethane-1,2-dyyil)bis(quinoline-2-carboxamide) has the ability to interfere with the mechanisms of the carbohydrate metabolism regulation. These results indicate that N,N’-(ethane- 1,2-dyyil)bis(quinolin-2-carboxamide) has an expressed hypoglycemic effect in alloxan-induced diabetes mellitus reducing the blood glucose level by 71.50%. It is an agonist of imidazoline receptors of both types, and it has been proven by blockade with selective antagonists such as efaroxan and 2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)quinoline hydrochloride. On the background of I1-imidazoline receptors blocker efaroxan the glycemia decrease was 45.66% (p<0.05), and on the background of I2-imidazoline receptors blocker 2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)quinoline hydrochloride it was 54.01% (p<0.05).Приведены результаты исследования механизма сахароснижающего действия N,N’-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамида) при внутрижелудочном введении в дозе 11,64 мг/кг на модели аллоксанового сахарного диабета у крыс. Исследуемое соединение с точки зрения теории фармакофоров может рассматриваться как димер 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлорида, блокатора имидазолиновых рецепторов типа I2, известного под шифром BU 224, но не является его димером с точки зрения органической химии. Есть данные, что это соединение имеет противоопухолевые свойства іn vitro за счет усиленного апоптоза и активации каспазы-3. Сведения о влиянии исследуемого соединения на углеводный обмен ограничены. Исходя из химического строения, а именно наличия 2-замещенного хинолинового фрагмента, характерного для 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлорида, выдвинуто предположение, что N,N’-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамид) обладает способностью вмешиваться в механизмы регуляции углеводного обмена. Полученные результаты свидетельствуют, что при аллоксановом диабете N,N’-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамид) оказывает выраженное сахароснижающее действие, снижая уровень гликемии на 71,50%, и является агонистом имидазолиновых рецепторов обоих типов, что было доказано путем их блокады селективными антагонистами – эфароксаном и 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлоридом. На фоне блокатора имидазолиновых рецепторов типа І1 эфароксана снижение гликемии составило 45,66% (р<0,05), а на фоне блокатора имидазолиновых рецепторов типа І2 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлорида – 54,01% (р<0,05).Наведені результати дослідження механізму цукрознижувальної дії N,N’-(етан-1,2-діїл)біс (хінолін-2-карбоксаміду) при внутрішньошлунковому введенні у дозі 11,64 мг/кг на моделі алоксанового цукрового діабету у щурів. Досліджувана сполука з точки зору теорії фармакофорів може розглядатися як димер 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хіноліну гідрохлориду, блокатора імідазолінових рецепторів типу І2, відомого під шифром BU 224, але не є його димером з точки зору органічної хімії. Є дані, що ця сполука має протипухлинні властивості іn vitro за рахунок посиленого апоптозу та активації каспази-3. Відомості щодо впливу досліджуваної сполуки на вуглеводний обмін обмежені. Виходячи з хімічної будови, а саме наявності 2-заміщеного хінолінового фрагменту, характерного для 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хінолін гідрохлориду, висунуто припущення, що N,N’-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксамід) має здатність втручатися в механізми регуляції вуглеводного обміну. Отримані результати свідчать,що при алоксановому діабеті N,N’-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксамід) чинить виразну цукрознижувальну дію, знижуючи рівень глікемії на 71,50%, та є агоністом імідазолінових рецепторів обох типів, що було доведено шляхом їх блокади селективними антагоністами – ефароксаном та 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хіноліну гідрохлоридом. На фоні блокатора імідазолінових рецепторів типу І1 ефароксану зниження глікемії становило 45,66% (р<0,05), а на тлі блокатора імідазолінових рецепторів типу І2 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хінолін гідрохлориду – 54,01% (р<0,05)