Telarca precoce: identificação de dados clínicos e laboratoriais preditivos para o diagnóstico de puberdade precoce

OBJETIVO: A fim de distinguir o quadro de telarca precoce, benigno e auto-limitado, do início de um processo de puberdade precoce verdadeira estudamos, retrospectivamente, dois grupos de meninas com desenvolvimento mamário prematuro, buscando identificar parâmetros clínicos, radiológicos e laboratoriais relacionados a cada quadro. MÉTODOS: A evolução clínica de 88 meninas que apresentaram broto mamário antes dos 6,1 anos de idade foi analisada e classificada, segundo a progressão dos caracteres sexuais secundários, em um grupo portador de "Telarca Precoce Isolada" (n = 63) e um grupo portador de "Puberdade Precoce" (n = 25). Foram analisados idade cronológica, estatura inicial e velocidade de crescimento em percentis, idade óssea, tomografia computadorizada de hipotálamo-hipófise, ultra-sonografia pélvica, resposta gonadotrófica ao teste de estímulo pelo hormônio liberador do hormônio luteinizante, assim como níveis basais dos hormônios luteinizante, folículo-estimulante, estradiol e prolactina nos dois grupos. A análise estatística foi realizada pelo teste t de Student para comparação entre médias e pelos testes do chi² e exato de Fisher para variáveis não paramétricas. RESULTADOS: A telarca precoce isolada afetou meninas menores de 2 anos, com resposta exagerada de hormônios luteinizante, folículo-estimulante no teste do hormônio liberador do hormônio luteinizante. O grupo puberdade precoce apresentou estatura inicial mais elevada, aceleração da velocidade de crescimento e da idade óssea, aumento dos volumes uterino e ovariano, níveis de hormônios luteinizante basais elevados pelo ensaio imunofluorimétrico, com resposta exagerada de hormônios luteinizante e aumento da relação de pico/hormônios luteinizante, folículo-estimulante no teste do hormônio liberador do hormônio luteinizante. CONCLUSÃO: Frente a um quadro de desenvolvimento mamário prematuro, a presença de idade óssea avançada e aumento dos volumes uterino e ovariano à ultra-sonografia pélvica sugerem puberdade precoce verdadeira, que deverá ser confirmada por resposta predominante do hormônio luteinizante no teste de estímulo com hormônio liberador do hormônio luteinizante.PURPOSE: Two groups of girls with premature breast development were studied retrospectively. We tried to identify clinical, radiological, and hormonal parameters that could distinguish between a benign, nonprogressive premature thelarche and a true precocious puberty. METHODS: The clinical outcome of 88 girls with breast enlargement before 6.1 years of age was analyzed. Taking into account the progression of their sexual maturation, we allocated the children into 2 groups: "Isolated Premature Thelarche" (n = 63) and "Precocious Puberty" (n = 25) groups. Chronological and bone ages, height and growth velocity centiles, computerized tomography of hypothalamus-pituitary area, pelvic ultrasonography, gonadotropin response to luteinizing hormone-releasing hormone stimulation as well as basal levels of luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, estradiol, and prolactin were studied in both groups. Statistical analysis were performed using the Student t test to compare the sample means. Fisher's exact test and chi² test were used to analyze the nonparametric variables. RESULTS: Isolated premature thelarche most frequently affected girls younger than 2 years who presented exaggerated follicle-stimulating hormone response to luteinizing hormone-releasing hormone stimulation test. The precocious puberty group had higher initial stature, accelerated growth rate and bone age, increased uterine and ovarian volumes, high spontaneous luteinizing hormone levels by immunofluorimetric assay, as well as a high luteinizing hormone response and peak luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone ratio after luteinizing hormone-releasing hormone stimulation. CONCLUSION: At initial presentation, girls who undergo true precocious puberty present advanced bone age, increased uterine and ovarian volumes in addition to breast enlargement, as well as an luteinizing hormone-predominant response after a luteinizing hormone-releasing hormone stimulation test

Evaluation of the main late endocrine effects in children and adolescents after treatment of malignancies

OBJETIVO: Relatar os efeitos endócrinos tardios em crianças e adolescentes após tratamento oncológico e associá-los à doença de base e ao tratamento. SUJEITOS E MÉTODOS: Foram realizadas avaliações clínicas e laboratoriais visando à detecção de distúrbios endócrinos em 320 pacientes após terapia oncológica, seguidos por seis anos. RESULTADOS: Em 94 pacientes, detectaram-se: 32 pacientes apresentaram baixa estatura (nove em tratamento com hormônio de crescimento), 14 tiveram puberdade precoce (10 em uso de análogo de GnRH) e 19 revelaram ser portadores de distúrbios de tireoide (12 com hipotireoidismo, seis com nódulos de tireoide e um com tireoidite linfocitária crônica). Obesidade foi encontrada em 18 deles. Seis com diabetes insípido e cinco com puberdade atrasada, três com pan-hipopituitarismo. Houve associação entre a radioterapia e a presença de endocrinopatias. CONCLUSÃO: Noventa e quatro de 320 (30%) dos pacientes fora de terapia apresentaram alteração endócrina, o que enfatiza a importância do seguimento precoce e regular, possibilitando-lhes, com tratamento, melhor qualidade de vida.OBJECTIVE: To report the main endocrine effects after cancer treatment in children and adolescents and associate them to the disease and its treatment. SUBJECTS AND METHODS: Clinical and lab evaluation for endocrinopathy was performed in 320 patients after cancer therapy have been followed for six years. RESULTS: The most prevalent endocrine late effects in patients were: 32 patients had short stature, nine of them were under growth hormone therapy. Precocious puberty was found in 14 patients, 10 of them received GnRH analog. Thyroid diseases were present in 19 patients (12 with hypothyroidism; six with thyroid nodules/cysts; one with chronic lymphocytic thyroidytis). Obesity was found in 18 patients. Six presented insipidus diabetes, five delayed puberty and three panhypopituitarism. Radiation was associated with the appearance of the aforementioned endocrinopathies. CONCLUSION: Ninety four of 320 (30%) patients presented endocrine late effects which emphasize the importance for these patients to be regularly followed-up in order to precociously diagnose endocrine late effects and provide them a better quality of life

Genetic and metabolic description of five patients with Berardinelli-Seip syndrome

OBJETIVO: Descrever o perfil genético e metabólico de portadores da síndrome de Berardinelli-Seip (BSCL) acompanhados no Instituto da Criança do HC-FMUSP. SUJEITOS E MÉTODOS: Pacientes com as características clínicas da BSCL (n = 5), todas do sexo feminino, foram avaliadas com dosagens de glicose e insulina, lípides, leptina, enzimas hepáticas, análise de DNA, ultrassonografia abdominal. RESULTADOS: A deficiência de leptina e a hipertrigliceridemia foram constatadas nas cinco pacientes. Três evoluíram para diabetes melito (DM). Quatro tiveram mutação no gene AGPAT2 e uma no gene CAV1. CONCLUSÃO: As alterações metabólicas mais precoces foram a hipertrigliceridemia e a resistência insulínica, culminando no surgimento do DM à época da puberdade, sendo as mutações no gene AGPAT2 as mais frequentes em nossa casuística.OBJECTIVE: To report the genetic and metabolic profile of patients with Berardinelli-Seip syndrome (BSCL) followed at Instituto da Criança, HC-FMUSP. SUBJECTS AND METHODS: Patients with clinical features of BSCL (n = 5), all female, were evaluated through serum levels of glucose, insulin, lipids, leptin, and liver enzymes. Abdominal sonography and DNA analysis were also performed. RESULTS: Leptin deficiency and hypertriglyceridemia were found in all the patients. Three progressed to diabetes mellitus. Four patients have mutations in AGPAT2 gene and one have a mutation in CAV1 gene. CONCLUSION: The earliest metabolic abnormalities were hypertriglyceridemia and insulin resistance, culminating in the onset of diabetes at the time of puberty. Mutations in the AGPAT2 gene were the most frequent in our patients

Crescimento e puberdade após tratamento da leucemia linfoblástica aguda

Over the last 20 years, after combining treatment of chemotherapy and radiotherapy, there has been an improvement in the survival rate of acute lymphoblastic leukemia patients, with a current cure rate of around 70%. Children with the disease have been enrolled into international treatment protocols designed to improve survival and minimize the serious irreversible late effects. Our oncology unit uses the international protocol: GBTLI LLA-85 and 90, with the drugs methotrexate, cytosine, arabinoside, dexamethasone, and radiotherapy. However, these treatments can cause gonadal damage and growth impairment. PATIENTS AND METHOD: The authors analyzed 20 children off therapy in order to determine the role of the various doses of radiotherapy regarding endocrinological alterations. They were divided into 3 groups according to central nervous system prophylaxis: Group A underwent chemotherapy, group B underwent chemotherapy plus radiotherapy (18 Gy), and group C underwent chemotherapy plus radiotherapy (24 Gy). Serum concentrations of LH, FSH, GH, and testosterone were determined. Imaging studies included bone age, pelvic ultrasound and scrotum, and skull magnetic resonance imaging. RESULTS: Nine of the patients who received radiotherapy had decreased pituitary volume. There was a significant difference in the response to GH and loss of predicted final stature (Bayley-Pinneau) between the 2 irradiated groups and the group that was not irradiated, but there was no difference regarding the radiation doses used (18 or 24 Gy). The final predicted height (Bayley-Pinneau) was significantly less (P = 0.0071) in both groups treated with radiotherapy. Two girls had precocious puberty, and 1 boy with delayed puberty presented calcification of the epididymis. CONCLUSION: Radiotherapy was been responsible for late side effects, especially related to growth and puberty.Nos últimos 20 anos, após o tratamento de pacientes portadores de leucemia linfoblástica aguda, com quimioterapia e radioterapia, houve melhora na taxa de sobrevivência e cura em torno de 70%. Crianças portadoras da doença foram envolvidas em protocolos de tratamento internacionais que visavam melhorar a sobrevida e minimizar os graves e irreversíveis efeitos tardios. A nossa unidade utiliza o protocolo internacional GBTLI LLA-85 e 90, com as drogas metrotexate, citosina, arabinoside, dexametasona e radioterapia .Entretanto, estes tratamentos podem causar insuficiências gonadais e prejuízo no crescimento. PACIENTES E MÉTODO: Os autores analisaram 20 crianças fora de terapia a fim de determinar o papel das várias doses de radioterapia sobre alterações endocrinológicas. Foram divididos em três grupos baseados na profilaxia do sistema nervoso central: o grupo A foi submetido à quimioterapia, o grupo B à quimioterapia mias radioterapia (18Gy) e o grupo C à quimioterapia mais radioterapia (24 Gy). Foram avaliadas as concentrações séricas de LH, FSH, GH e testosterona. Os estudos de imagem incluiram idade óssea, ultrassonografia pélvica, escrotal e ressonância nuclear magnética do crânio. RESULTADOS: Houve diferenças significativas nas respostas do hormônio de crescimento e prejuízo na estatura final (Bayley-Pinneau) entre os dois grupos irradiados e o grupo que não foi irradiado, mas não houve diferenças quando se compararam as doses de radiação utilizadas (18 ou 24 Gy). A previsão da altura final (Bayley-Pinneau) foi menor (p= 0,0071) nos dois grupos tratados com radioterapia. Duas meninas apresentaram puberdade precoce e um menino teve atraso puberal associado a calcificação do epidídimo. CONCLUSÃO: A radioterapia é responsável por efeitos colaterais especialmente quanto ao crescimento e puberdade

Mutação nova do gene MCT8 em menino Brasileiro com resistência ao hormônio tireioidiano e neuropatia grave

O MCT8 é um transportador celular de hormônios tireoidianos, importante para sua ação e metabolização. Relatamos o caso de um menino com a nova mutação inativadora 630insG no éxon 1 do MCT8. O paciente caracterizou-se por grave comprometimento neurológico (inicialmente com hipotonia global, evoluindo com hipertonia generalizada), crescimento normal nos dois primeiros anos de vida, reduzido ganho ponderal e ausência dos sinais e sintomas típicos de hipotireoidismo. A sua avaliação sérica revelou elevação do T3, redução do T4 total e livre e TSH levemente aumentado. O tratamento com levotiroxina melhorou o perfil hormonal tireoidiano, mas não modificou o quadro clínico do paciente. Esses dados reforçam o conceito de que o papel do MCT8 é tecido-dependente: enquanto os neurônios são altamente dependentes do MCT8, o osso, o tecido adiposo, o músculo e o fígado são menos dependentes do MCT8 e, portanto, podem sofrer as consequências da exposição a níveis séricos elevados de T3.MCT8 is a cellular transporter of thyroid hormones important in their action and metabolization. We report a male patient with the novel inactivating mutation 630insG in the coding region in exon 1 of MCT8. He was characterized clinically by severe neurologic impairment (initially with global hypotonia, later evolving with generalized hypertonia), normal growth during infancy, reduced weight gain, and absence of typical signs and symptoms of hypothyroidism, while the laboratory evaluation disclosed elevated T3, low total and free T4, and mildly elevated TSH serum levels. Treatment with levothyroxine improved thyroid hormone profile but was not able to alter the clinical picture of the patient. These data reinforce the concept that the role of MCT8 is tissue-dependent: while neurons are highly dependent on MCT8, bone tissue, adipose tissue, muscle, and liver are less dependent on MCT8 and, therefore, may suffer the consequences of the exposition to high serum T3 levels

Search of prostatic tissue in 46,XX congenital adrenal hyperplasia

OBJETIVOS: Verificar a ocorrência de tecido prostático em pacientes portadoras da forma clássica de hiperplasia congênita das suprarrenais, com cariótipo 46,XX e analisar a sensibilidade e a especificidade do antígeno prostático específico (PSA) das pacientes com hiperplasia congênita das suprarrenais em relação à detecção de tecido prostático na ressonância magnética (RNM) de região pélvica. MÉTODOS: Foram estudadas 52 crianças e adolescentes, sendo 32 meninas portadoras da forma clássica de hiperplasia congênita das suprarrenais, 10 meninas e 10 meninos sem hiperplasia congênita das suprarrenais. A RNM da região pélvica e a coleta de PSA, diidrotestosterona e testosterona foram realizadas em todos os pacientes. Para analisar a capacidade de discriminação do antígeno prostático-específico, foi utilizada a curva ROC (receiver operating characteristic curve). RESULTADOS: Cinco das 32 pacientes portadoras de hiperplasia congênita das suprarrenais apresentaram tecido prostático na RNM de região pélvica. Para concentração de antígeno prostático-específico de 0,1 ng/mL, obteve-se sensibilidade de 100% e especificidade de 88,9% para a detecção de tecido prostático. CONCLUSÕES: A ocorrência de tecido prostático nas pacientes portadoras de hiperplasia congênita das suprarrenais estudadas foi de 15,6%. O antígeno prostático-específico mostrou ser valioso marcador de tecido prostático nestas pacientes.OBJECTIVES: To describe the presence of prostatic tissue in 46,XX patients with the classical form of congenital adrenal hyperplasia (CAH); to evaluate the sensitivity and specificity of prostatic specific antigen (PSA) measured in congenital adrenal hyperplasia patients with regard to the detection of prostatic tissue in pelvic MRI. METHODS: We studied 52 children and adolescents, 32 with the classical form of congenital adrenal hyperplasia, 10 boys and 10 girls without CAH. Pelvic MRI was performed in all patients to detect prostatic tissue. Prostate specific antigen, testosterone and dihydrotestosterone were measured in all patients. We used Receiver Operating Characteristic Curve for PSA discrimination capacity. RESULTS: Five girls with congenital adrenal hyperplasia showed image of prostatic tissue on pelvic MRI. Prostate specific antigen showed sensitivity and specificity of 100% and 88.9%, respectively, taking 0.1 ng/mL as the cutoff level. CONCLUSIONS: The incidence of prostatic tissue in 46,XX patients with the classical form of congenital adrenal hyperplasia was 15.6%. PSA demonstrated to be a good marker of prostatic tissue in these patients and should be used to screen patients to be submitted to image studies

A novel DAX1/NR0B1 mutation in a patient with adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism

We report a case of adrenal hypoplasia congenita (AHC) and hypogonadotropic hypogonadism (HH) due to a novel DAX1 mutation. A 19-month-old boy with hyperpigmentation and failure to thrive came to our service for investigation. Three brothers of the patient had died due to adrenal failure, and a maternal cousin had adrenal insufficiency. Adrenoleukodystrophy was excluded. MRI showed normal pituitary and hypothalamus. Plasma hormone evaluation revealed high ACTH (up to 2,790 pg/mL), and low levels of androstenedione, DHEA-S, 11-deoxycortisol, and cortisol. At 14 years of age the patient was still prepubescent, his weight was 43.6 kg (SDS: -0.87) and his height was 161 cm (SDS: -0.36), with normal body proportions. In the GnRH test, basal and maximum values of LH and FSH were respectively 0.6/2.1 and < 1.0/< 1.0 U/L. Molecular investigation identified a novel mutation that consists of a deletion of codon 372 (AAC; asparagine) in exon 1 of DAX1. This mutation was not found in a study of 200 alleles from normal individuals. Prediction site analysis indicated that this alteration, located in the DAX1 ligand-binding domain, may damage DAX1 protein. We hypothesize that the novel (p.Asp372del) DAX1 mutation might be able to cause a disruption of DAX1 function, and is probably involved in the development of AHC and HH in this patient. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):496-50