The role of mucin 1 in respiratory diseases

Recent evidence has demonstrated that mucin 1 (MUC1) is involved in many pathological processes that occur in the lung. MUC1 is a transmembrane protein mainly expressed by epithelial and hematopoietic cells. It has a receptor-like structure, which can sense the external environment and activate intracellular signal transduction pathways through its cytoplasmic domain. The extracellular domain of MUC1 can be released to the external environment, thus acting as a decoy barrier to mucosal pathogens, as well as serving as a serum biomarker for the diagnosis and prognosis of several respiratory diseases such as lung cancer and interstitial lung diseases. Furthermore, bioactivated MUC1-cytoplasmic tail (CT) has been shown to act as an anti-inflammatory molecule in several airway infections and mediates the expression of anti-inflammatory genes in lung diseases such as chronic rhinosinusitis, chronic obstructive pulmonary disease and severe asthma. Bioactivated MUC1-CT has also been reported to interact with several effectors linked to cellular transformation, contributing to the progression of respiratory diseases such as lung cancer and pulmonary fibrosis. In this review, we summarise the current knowledge of MUC1 as a promising biomarker and drug target for lung disease

Rimonabant: una nueva perspectiva en el tratamiento de las conductas adictivas

Se revisa la farmacología, eficacia clínica, farmacocinética, seguridad y lugar en la terapéutica de rimonabant, un nuevo antagonista selectivo de los receptores cannabinoides CB1.Se realizó una revisión de la literatura primaria obtenida en el MEDLINE (1996 a septiembre del 2005), introduciendo las palabras clave rimonabant, SR 141716, SR 141716A, therapeutic applications, CB1 receptor modeling, obesity, smoking cesattion, endocannabinoid system, y rimonabant pharmacokinetics.Los estudios realizados con el antagonista selectivo del receptor CB1, rimonabant, han demostrado su eficacia clínica sobre la deshabituación al tabaco y sobre la reducción de la ingesta de alimentos y del peso corporal. Otros estudios in vitro han mostrado una potencial eficacia en el tratamiento y prevención de las dependencias del alcohol, heroína y cannabis. El consumo de tabaco crónico sobreestimula el sistema EC, creando un desequilibrio en éste. Al bloquear el receptor de CB1, rimonabant ayuda a restablecer el equilibrio del sistema EC, con la resultante disminución de la dependencia al tabaco. El bloqueo de los receptores CB1 en el tejido adiposo, da lugar a una pérdida significativa de peso, reduce la grasa abdominal en personas con sobrepeso / obesas y con dislipemia no tratada, disminuyendo los factores de riesgo cardiovasculares.Rimonabant se presenta como una nueva clase de fármaco llamada antagonistas del receptor cannabinoide CB1. Rimonabant será aprobado por la FDA para el tratamiento de la obesidad y de la deshabituación al tabaco a finales del año 2005 o principios del 2006. Actualmente se están desarrollando ensayos preclínicos y clínicos en fase II para otros usos clínicos

Epidemiología de la infección por VIH en mujeres: adicción a drogas vía parenteral vs transmisión heterosexual

Objetivo: Analizar la evolución epidemiológica de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en mujeres y el papel que ha tenido la adicción a drogas vía parenteral (ADVP) en la incidencia de dicha infección.Materiales y método: Estudio retrospectivo transversal que comprende desde 1985 hasta diciembre de 2004. Los datos se han obtenido de la revisión de las Historias Clínicas y de los registros de la Unidad de Atención Farmacéutica a Pacientes Externos (UFPE).Resultados: Se han estudiado los casos de 75 mujeres infectadas por VIH y diagnosticadas entre 1985-2003. Las pacientes han sido divididas en dos grupos en función de la fecha de inicio de la terapia antirretroviral, antes o después de 1997.De las 75 pacientes, 48 iniciaron tratamiento entre 1989-1996, con una edad en el momento del diagnóstico de 26±6.8 años. En cuanto al comportamiento de riesgo, el 58% de las pacientes eran ADVP, mientras que un 37.8% se infectaron por relaciones heterosexuales.Las 27 pacientes restantes iniciaron tratamiento entre 1997-2003, con una edad en el momento del diagnóstico de 32.6±10.7 años. El 29.6% de las pacientes tuvo como comportamiento de riesgo ADVP mientras que el 70.4% se infectaron por relaciones heterosexuales.Discusión: La edad de las pacientes en el momento del diagnóstico es cada vez más elevada. El mayor cambio se ha observado en la vía de infección y prácticas de riesgo, reduciéndose el número de pacientes ADVP y duplicándose el número de pacientes infectadas por mantener relaciones heterosexuales de riesgo

High-Speed Video Microscopy for Primary Ciliary Dyskinesia Diagnosis: A Study of Ciliary Motility Variations with Time and Temperature

Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a rare disease resulting from a defect in ciliary function that generates, among other issues, chronic upper and lower respiratory tract infections. European guidelines recommend studying ciliary function (pattern (CBP) and frequency (CBF)), together with characteristic clinical symptoms, as one of the definitive tests. However, there is no “gold standard”. The present study aims to use high-speed video microscopy to describe how CBF and CBP alter over time and at different temperatures to reduce the error rate in the diagnosis of PCD. Samples of nasal epithelium from 27 healthy volunteers were studied to assess CBF and CBP at 0, 3, 24, 48, and 72 h, at room temperature and 4 °C. It was observed that CBF increased while CBP became dyskinetic, both at room temperature and at 4 °C, as time passed, especially after 3 h. In order to preserve all ciliary function parameters and to perform a reliable analysis to improve the diagnostic process of PCD, analysis should be performed within the first 3 h of sample collection, preferably in reference centers

Vareniclina. Un paso más en la lucha contra el tabaquismo

Recientemente la Food and Drugs Administration ha aprobado Vareniclina, fármaco para la deshabituación tabáquica que presenta un novedoso mecanismo de acción, agonismo parcial de receptores nicotínicos de acetilcolina a4ß2.Hemos revisado la farmacología, eficacia y seguridad de Vareniclina y su utilidad en los procesos de deshabituación, usando como fuentes bibliográficas la base de datos MEDLINE , MD consults, American journal of Addictions y distintos manuales de referencia.De los tres ensayos clínicos publicados, dos de ellos, Jorenby y Gonzales comparan la eficacia y seguridad de Vareniclina 1mg/12h frente a Bupropion 150mg/12h y placebo, durante un periodo de 52 semanas, obteniéndose los siguentes resultados: 23% de abstinencia con Vareniclina, 14,6% con Bupropion y 10,3% con Placebo en el ensayo de Jorenby. Resultados similares obtuvo Gonzales: 21,9% de abstinencia con Vareniclina frente a 16,1% con Bupropion y 8,4% con placebo.El ensayo Tonstad determina que los pacientes que dejan de fumar tras 12 semanas con Vareniclina mantienen porcentajes elevados en las 12 semanas adicionales de tratamiento y hasta 52 semanas totales, obtuviéndose un 49,6% de abstinencia con Vareniclina frente a 36,9% con placebo.Con los estudios publicados a día de hoy, podemos concluir que Vareniclina en la dosis habitual (1mg/12h) muestra mayor eficacia a corto y largo plazo tanto frente a placebo cómo frente a tratamientos habituales en la deshabituación tabáquica, con un buen perfil de seguridad y bajo porcentaje de reacciones adversas

Molecular and Clinical Predictors of Quality of Life in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps

Factors influencing the quality of life (QoL) of patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis (CRSwNP) are poorly understood. We set out to determine the predictive factors on patients' QoL using the Sino-Nasal Outcome Test-22 (SNOT-22); (2) Methods: An ambispective analysis of data from patients diagnosed with CRSwNP in our institution. All the patients underwent a nasal polyp biopsy and completed the SNOT-22 questionnaire. Demographic and molecular data as well as the SNOT-22 scores were collected. Patients were classified in six subgroups considering the presence of asthma, non-steroidal drugs (NSAID) intolerance and corticosteroid resistance; (3) Results: The mean SNOT-22 score was 39. Considering the clinical parameters, the SNOT-22 value was significantly associated with NSAID intolerance (p = 0.04) and the endoscopic polyp score (p = 0.04). A high SNOT-22 value was also correlated with high tissue eosinophilia (p = 0.01) and high IL-8 expression; (4) Conclusions: Eosinophilia, IL-8 expression and NSAID intolerance can be used as predictors of worse QoL in patients with CRSwNP

Transcendencia del cocaetileno en el consumo combinado de etanol y cocaína

Cada vez es más frecuente encontrar a nivel asistencial las repercusiones del consumo abusivo de cocaína y etanol.La interacción metabólica del etanol y la cocaína da lugar a un nuevo metabolito denominado cocaetileno, el cual juega un papel importante en el aumento del placer y la toxicidad derivada del consumo de ambas drogas. Este produce un aumento considerable de la euforia y duración de la misma, así como una disminución de la disforia por abstinencia a la cocaína, unido a consumos más compulsivos.Todo esto influye en una mayor pérdida del control del consumo, más problemas sociales y conductas violentas y de riesgo.Gran parte de las diferencias observadas en la acción de ambas sustancias en su administración conjunta, pueden ser explicadas por las modificaciones en la farmacocinética de dichas drogas y por la potencial acción tóxica del cocaetileno, la cual se suma a las respectivas acciones del etanol y la cocaína, pasando a ser la base de los cuadros clínicos de mayor gravedad observados en este tipo de adicción.El objetivo de esta revisión es recoger los efectos psicológicos y somáticos del consumo combinado del etanol y la cocaína, centrándonos en la acción tóxica del cocaetileno sobre el organismo, mediante la revisión de la bibliografía primaria obtenida a través de la base de datos Medline (PubMed 1979-2006), en Índice Médico Español (IME), en datos de la Organización Mundial de la Salud (O.M.S), Revista del Instituto de Investigación de Drogodependencias, datos del Plan Nacional sobre Drogas (PNSD), revista de Adicciones, así como de diversas monografías relacionadas.La compresión de los efectos derivados del consumo de etanol y cocaína así como los mecanismos implicados en la toxicidad directa del cocaetileno, pueden ayudar a resolver los problemas tanto físicos como psicológicos ocasionados en este tipo de toxicomanía

Roflumilast N-oxide inhibits bronchial epithelial to mesenchymal transition induced by cigarette smoke in smokers with COPD

BACKGROUND: Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is under discussion as a potential mechanism of small airway remodelling in COPD. In bronchial epithelium of COPD and smokers markers of EMT were described. In vitro, EMT may be reproduced by exposing well-differentiated human bronchial epithelial cells (WD-HBEC) to cigarette smoke extract (CSE). EMT may be mitigated by an increase in cellular cAMP. OBJECTIVE: This study explored the effects of roflumilast N-oxide, a PDE4 inhibitor on CSE-induced EMT in WD-HBEC and in primary bronchial epithelial cells from smokers and COPD in vitro. METHODS: WD-HBEC from normal donors were stimulated with CSE (2.5%) for 72 h in presence of roflumilast N-oxide (2 nM or 1 μM) or vehicle. mRNA and protein of EMT markers αSMA, vimentin, collagen-1, E-cadherin, ZO-1, KRT5 as well as NOX4 were quantified by real-time quantitative PCR or protein array, respectively. Phosphorylated and total ERK1/2 and Smad3 were assessed by protein array. cAMP and TGFβ1 were measured by ELISA. Reactive oxygen species (ROS) were determined by DCF fluorescence, after 30 min CSE (2.5%). Apoptosis was measured with Annexin V/PI labelling. In some experiments, EMT markers were determined in monolayers of bronchial epithelial cells from smokers, COPD versus controls. RESULTS: Roflumilast N-oxide protected from CSE-induced EMT in WD-HBEC. The PDE4 inhibitor reversed both the increase in mesenchymal and the loss in epithelial EMT markers. Roflumilast N-oxide restored the loss in cellular cAMP following CSE, reduced ROS, NOX4 expression, the increase in TGFβ1 release, phospho ERK1/2 and Smad3. The PDE4 inhibitor partly protected from the increment in apoptosis with CSE. Finally the PDE4 inhibitor decreased mesenchymal yet increased epithelial phenotype markers in HBEC of COPD and smokers. CONCLUSIONS: Roflumilast N-oxide may mitigate epithelial-mesenchymal transition in bronchial epithelial cells in vitro

The Jak2 Pathway Is Activated In Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Background: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the most rapidly progressive and fatal fibrotic disorder, with no curative therapies. The signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) protein is activated in lung fibroblasts and alveolar type II cells (ATII), thereby contributing to lung fibrosis in IPF. Although activation of Janus kinase 2 (JAK2) has been implicated in proliferative disorders, its role in IPF is unknown. The aim of this study was to analyze JAK2 activation in IPF, and to determine whether JAK2/STAT3 inhibition is a potential therapeutic strategy for this disease. Methods and results: JAK2/p-JAK2 and STAT3/pSTAT3 expression was evaluated using quantitative real time-PCR, western blotting, and immunohistochemistry. Compared to human healthy lung tissue (n = 10) both proteins were upregulated in the lung tissue of IPF patients (n = 12). Stimulating primary ATII and lung fibroblasts with transforming growth factor beta 1 or interleukin (IL)-6/IL-13 activated JAK2 and STAT3, inducing epithelial to mesenchymal and fibroblast to myofibroblast transitions. Dual p-JAK2/p-STAT3 inhibition with JSI-124 or silencing of JAK2 and STAT3 genes suppressed ATII and the fibroblast to myofibroblast transition, with greater effects than the sum of those obtained using JAK2 or STAT3 inhibitors individually. Dual rather than single inhibition was also more effective for inhibiting fibroblast migration, preventing increases in fibroblast senescence and Bcl-2 expression, and ameliorating impaired autophagy. In rats administered JSI-124, a dual inhibitor of p-JAK2/p-STAT3, at a dose of 1 mg/kg/day, bleomycin-induced lung fibrosis was reduced and collagen deposition in the lung was inhibited, as were JAK2 and STAT3 activation and several markers of fibrosis, autophagy, senescence, and anti-apoptosis. Conclusions: JAK2 and STAT3 are activated in IPF, and their dual inhibition may be an attractive strategy for treating this disease