La recherche fondamentale, source de tout progrès

La recherche fondamentale a pour principal objectif la compréhension des phénomènes naturels, la mise en place de théories ou de modèles explicatifs. Elle s’intéresse, par exemple, à la façon dont les atomes s’organisent pour former des molécules ou dont les virus trouvent la « clé » des cellules pour les envahir. De son côté, la recherche appliquée se concentre sur la mise au point de nouveaux objets (logiciels, vaccins, médicaments...) ou sur l’amélioration de techniques existantes, comme la téléphonie mobile. Si une telle activité aboutit souvent à des progrès significatifs, c’est pratiquement toujours la recherche fondamentale qui est à l’origine des découvertes réellement innovantes ou des sauts qualitatifs dans les performances techniques. De nombreux exemples issus de l’histoire des sciences, notamment en physique et en biologie, permettent d’illustrer cette affirmation

Mise en place d'un modèle animal de tendinopathie précoce de la coiffe des rotateurs de l'épaule en vue de développer et valider des outils technologiques préventifs et thérapeutiques

Les tendinopathies sont la première cause de maladie professionnelle en France. Elles sont devenues une préoccupation majeure de santé publique. Cependant, leurs mécanismes physiopathologiques restent encore mal définis. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux phases précoces de la tendinopathie engendrées par une sur-utilisation du tendon supra-épineux (tSE) de la coiffe de rotateurs de l épaule chez le rat. Nous avons tenté de comprendre les mécanismes à l origine de cette pathologie afin de pouvoir agir et la traiter en amont de l apparition des symptômes.Nous montrons que le profil d évolution moléculaire des collagènes, des protéoglycanes et des glycosaminoglycanes (GAGs) associé aux phases précoces de la sur-utilisation, témoigne d un profond remaniement matriciel et d une différenciation chondroïde des fibroblastes tendineux. Nous avons identifié les métalloprotéinases (MMPs) majeures et leurs inhibiteurs (TIMPs) susceptibles d être impliqués dans ce remaniement. Nos résultats suggèrent que le mécanisme lésionnel initial et les changements matriciels observés sont dus à un processus induit par des médiateurs locaux libérés par les ténocytes et non à une réaction inflammatoire. Enfin, nous avons cherché à établir une corrélation entre les changements moléculaires observés et le degré de sévérité d une tendinopathie diagnostiquée chez l Homme. Nous avons montré, sur des échantillons de tendon patellaire humain une relation entre la quantité des GAGs et le score (VISA score) reflétant le degré pathologique du tendon.Cette étude nous a donc permis d améliorer nos connaissances des phases précoces du processus d altération du tSE. Cependant, d importants efforts restent néanmoins à accomplir dans la caractérisation de la pathogenèse précoce notamment pour préciser le contexte biomécanique qui la génère.Tendinopathies are the first cause of professional diseases in France. They are a major public health concern. However, their physiopathological mechanisms remain poorly understood. This project aimed at investigating the early stages of supraspinatus tendinopathy caused by overuse. Using a rat animal model, we attempted to understand the mechanisms behind this disease in order to act and treat the symptoms upstream of their onset.We have shown that the molecular changes of collagens, proteoglycans and glycosaminoglycans (GAGs) associated with the early events of overuse attest a major matrix remodeling and chondrogenic differentiation of tendon cells. We identified the main metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs) that may be involved in this remodeling. Our results further suggest that the initial mechanisms linked to the observed matrix changes are due to local mediators release by tenocytes rather than an inflammatory process. Finally, we attempted to correlate molecular changes observed during overuse with the severity of the tendinopathy diagnosed in humans. We have shown a relationship between the amount of GAGs and the pathological score (VISA score) on human patellar tendons.This study improved our knowledge of the early pathological events of the supraspinatus tendon. However, more remains to be done for characterizing the early stages of tendinopathy especially to clarify the biomechanical context up-stream.PARIS-EST-Université (770839901) / SudocPARIS12-Bib. électronique (940280011) / SudocSudocFranceF

Jean-Gaël Barbara, La naissance du neurone

Fallait-il un acte de naissance du neurone ? Unité de base du système nerveux, le neurone, dont la dégénérescence et la mort ont de tragiques conséquences dans notre société vieillissante, est abondamment décrit dans les manuels scolaires et mis à toutes les sauces par le sens commun. Était-il nécessaire de rappeler les conditions de son émergence ? Assurément, oui. Jean-Gaël Barbara, docteur en neurosciences et en histoire des sciences, répond à cette question sur presque 300 pages en nous n..

Étude in vivo et in vitro de la myogenèse et des GAG naturels associés (effets des RGTA, mimétiques fonctionnels des héparanes sulfates)

Le muscle squelettique adulte présente une grande capacité à régénérer à la suite de lesions d'origines expérimentales, accidentelles ou génétiques. Cette régénération est assurée par l'activation, la prolifération et la différenciation des cellules précurseurs de muscle ou cellules satellites. Ce processus implique de nombreux acteurs parmi lesquels les activités enzymatiques et les facteurs de croissance jouent un rôle primordial. Les protéoglycannes et leurs glycosaminoglycannes (GAG) associes sont des constituants matriciels et cellulaires qui sont impliqués dans la myogenese notamment par leurs capacites à interagir avec des enzymes (élastase. heparariase. etc .) et avec des facteurs de croissance tel que FGF2 Ce travail rapporte l'étude des héparanes sulfates (HS) sur la myogenese in vitro et in vivo chez l'adulte. Des analogues de synthèse sont obtenus par modification chimique de dextrane. ils sont appeles RGTA pour ReGeneraTing Agents, en raison de leurs effets stimulateurs sur la réparation in vivo de nombreux tissus dont le muscle squelettique. Les RGTA augmentent in vitro la proliferation et la differenciation des cellules satellites de rat en culture primaire et des cellules de la lignée de myoblastique C2.7. La stimulation de la prolifération est partiellement due à un mécanisme de potentialisation du FGF2 par les RGTA. Ces analogues des HS stimulent aussi la synthèse de GAG totaux et modifient la qualité des GAG exprimés à la surface cellulaire au cours de la différenciation myogénique. Ils augmentent la proportion de HS, essentiellement dans la fraction cellulaire. In vivo, au cours de la régénération d'un muscle écrasé et dénervé, la teneur en GAG chute pendant la phase de myolyse, et augmente progressivement lors de la reconstruction des fibres. Cette augmentation est accentuée par un traitement avec du RGTA. Ces résultats confirment l'importance fonctionnelle des GAG dans ces modèles d'étude de la myogenèse et démontrent qu'un des mécanismes responsables des effets stimulateurs des RGTA repose au moins en partie sur une potentialisation des effets des facteurs de croissance et une modulation de l'expression des GAG naturels. Ces résultats contribuent à améliorer la compréhension du mécanisme d'action des RGTA, qui peuvent être envisagés comme une nouvelle voie thérapeutique pour le traitement de certaines pathologies musculaires.Adult skeletal muscles have a high capacity to regenerate after experimental, accidental or genette injuries. This regeneration is ensured by activation, proliferation and differentiation of muscle precursor cells or satellite cells. This process involves many actora, of which enzymatic activities and the growth factors play a prominent role. Proteoglycans and their associated GAG are matrix and cellular proteins, whitch play an important role in muscle regeneration by their capacity to interaet with some enzymatic proteins (elastase, heparanase) and with heparin binding growth factora. This work explains the results of the study of the effect of HS mimetics on myogenesis in vitro and in vivo in adults rats. HS mimetics were obtained by chemical modifications of dextran polymer. They are named RGTAs for ReGeneRaTing Agents, due to their ability to stimulate tissue repair in several modela including the skeletal muscle. RGTAs increased the in vitro proliferation and differentiation of primary culture satellite cella and myoblasts cells lines C2.7. Stimulation of the proliferation was partially due to the potentiatton of FGF2 by RGTAs. These HS mimetics also stimulated the synthesis of total GAG during myogenic differentiation and modified the quality of the GAGs that were expressed at the cell surface during myogenesis. They increased the proportion of HS, mainly in the celfular fraction. In vivo, during the regeneration of a crushed and denerved muscle, the quantity of GAGs largely decreased during myolyse and inereased progressively during the reconstruction of fibres. This increase was accentuated by RGTA treatment. These results confirmed the importance of GAGs in these modela during rnyogeneais and demonstrated that one of the various mechanisms involved in the stimulatory effect ofthe RGTAs comes, at least in part, from the potentiation of the growth factor effect and a modulation of the expression of the natural GAGs. These results contributed to extend the knowledge of the mechanisms of RGTA, these molecules could be considered as a new therapeutic in muscle pathology.PARIS12-CRETEIL BU Multidisc. (940282102) / SudocSudocFranceF

Rôle des mastocytes dans le développement de la rectite radique in vivo et la réponse endothéliale à l'irradiation in vitro

La radiothérapie est utilisée seule ou en association avec la chimiothérapie dans le traitement de plus de 50% des cancers. En dépit des progrès techniques dans la balistique, l'irradiation des tissus sains entourant la tumeur et les effets secondaires qui lui sont associés sont une limite à la dose d'irradiation utilisée. Ces effets secondaires, lorsqu'ils concernent le tube digestif, ont un retentissement important sur la qualité de vie des patients et peuvent même engager leur pronostic vital. La compréhension des mécanismes impliqués dans le développement de ces lésions est donc un enjeu majeur dans l'identification de cibles thérapeutiques permettant leur prévention et leur traitement. Durant ma thèse nous avons étudié le rôle des mastocytes dans le développement de la rectite radique in vivo et dans la réponse endothéliale à l'irradiation in vitro. Nos résultats suggèrent un rôle délétère des mastocytes dans le développement de la rectite radique humaine et murine, notamment par l'influence de certains de leurs médiateurs tels que l'histamine et les protéases sur le phénotype des cellules musculaires lisses de la muscularis propria. Le ciblage de certains médiateurs mastocytaires pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour prévenir et/ou limiter les atteintes radiques digestives. D'autre part, nos travaux montrent que des médiateurs mastocytaires comme l'histamine peuvent exacerber la réponse inflammatoire de l'endothélium à l'irradiation par des mécanismes de signalisation impliquant l'activation de la voie p38 MAPKinase et du facteur de transcription NF- B. L'étude approfondie des voies de signalisation activées lors du développement des lésions radiques pourrait offrir de nouvelles possibilités thérapeutiques dans la gestion des dommages radiques aux tissus sains.Radiation therapy is used alone or in combination with chemotherapy in more than 50% of cancer treatments. Despite recent advances in treatment delivery such as dose-sculpting techniques, irradiation of healthy tissues surrounding the tumor and the associated side effects limit the radiation amount used. Those side effects when concerning the gastrointestinal tract, have profound repercussions on patient's quality of life and may even engage their vital prognosis. The comprehension of the mechanisms implicated in the development of these lesions is thus a major stake in the identification of therapeutic targets allowing their prevention and treatment. During my PhD, we studied the role of mast cells in the development of radiation proctitis in vivo and in the endothelial response to irradiation in vitro. Our results suggest that mast cells have a deleterious role in the development of human and murine radiation proctitis, in particular by the influence of some of its mediators such as histamine and proteases on the phenotype of the smooth muscle cells of the muscularis propria. Targeting mast cells'mediators may represent new therapeutic tools to prevent and/or limit digestive radiation damage. Other shares our work shows that mast cells mediators such as histamine can exacerbate the endothelial inflammatory response to irradiation by mechanisms involving the activation of the p38MAPKinase pathway and the transcription factor NF- B. The study of intracellular signaling pathways activated during radiation damage development may offer new therapeutic possibilities in the management of healthy tissues radiation damage.PARIS-EST-Université (770839901) / SudocPARIS12-Bib. électronique (940280011) / SudocSudocFranceF

Ribonucleic acid metabolism during planarian regeneration

International audienc

Les applications du rayonnement synchrotron

L’utilisation d’un rayonnement électromagnétique de forte puissance accordable sur un large domaine spectral (de l’infrarouge aux rayons X) et aux propriétés temporelles et de polarisation exceptionnelles a suscité un grand intérêt en ouvrant la voie à une nouvelle façon d’interroger la structure de la matière. Dans un premier article Sidney Leach évoque le projet fou des années soixante d’ausculter, grâce au rayonnement synchrotron, la structure électronique des atomes et des molécules, en e..

Bref historique sur les instruments

De l’anneau de stockage au synchrotron ACO à Soleil : 1970-2003 – Trois décennies, trois « générations » d’instruments pour produire un rayonnement synchrotron Les grandes étapes de développement des machines dédiées au rayonnement synchrotron (RS) se sont déroulées au cours de trois décennies, de 1970 à l’aube du vingt et unième siècle. Plusieurs chercheurs français ont contribué de façon importante et même déterminante à ces développements, notamment Yves Farge. Il choisit d’évoquer, dans ..

Effets thérapeutiques du Glucagon-Like Peptide-2 sur l'entérite radique expérimentale chez le rat

L'entérire radioinduite chez les patients traités par radiothérapie abdominopelvienne est caractérisée par l'apparition d'ulcérations muqueuses précoces et par le développement d'une fibrose intestinale tardive. La mise en place d'un modèle d'irradiation intestinale localisée chez le rat a permis de mettre en évidence des répercussions fonctionnelles tout le long de l'intestin, mettant probablement en jeu des perturbations des systèmes de régulation des fonctions intestinales. Basé sur le concept d'effet tardif conséquentiel, l'administration précoce d'un facteur de croissance trophique spécifique de l'intestin, le Glucagon-Like Peptide-2, a permis de limiter l'apparition de l'entérite radioinduite aigue et chronique. Ces résultats suggèrent que les stratégies thérapeutiques visant à diminuer la sévérité des lésions précoces pourraient limiter les séquelles chroniques. L'étude des mécanismes d'action du GLP-2 sur des cellules épithéliales en coculture avec des myofibroblastes subépithéliaux ou des préparations primaires de système nerveux entérique soulève le problème de la modélisation des systèmes physiologiques complexes in vitro et suggère que ces différents acteurs agissent probablement en synergie in vivo.Radiation enteritis in patients treated by abdominal and pelvic radiotherapy is characterized by acute mucosal dysruption and chronic intestinal fibrosis. Using a model of localized intestinal irradiation in the rat, we showed remote intestinal dysfunction outside the irradiation field along the whole gut, probably associated with perturbations in the systems regulating intestinal functions. Based on the hypothesis of consequential late effects, acute administration of Glucagon-Like Peptide-2, a growth factor with specific trophic effect on the intestinal mucosa, limited the apparition of both acute and chronic radiation enteritis. This suggests that therapeutic strategies targething the severity of acute tissue damage may also limit chronic sequelae. The study of GLP-2 effects on epithelial cells in coculture with either subepithelial myofibroblasts or enteric nervous system emphasized the problem of the modelisation of complex systems in vitro, and suggested a synergic action from these different actors in vivo.PARIS12-Bib. électronique (940280011) / SudocSudocFranceF

Glossaire

Caractéristiques d’un synchrotron Aimant de courbure : électroaimant situé dans l’anneau de stockage, qui donne aux électrons une trajectoire circulaire. Ceux-ci émettent un rayonnement synchrotron dont une fraction est exploitée dans une « ligne de lumière » à des fins expérimentales. Anneau de stockage : partie de l’accélérateur dans laquelle un faisceau de particules sous ultravide circule à vitesse constante et décrit une trajectoire fermée. Booster : avant leur injection dans l’anneau d..