Klinischer Stellenwert der Myokardperfusionsszintigraphie und der First-Pass Radionuklidventrikulographie für die Diagnostik der Transplantatvaskulopathie bei Patienten nach orthotoper Herztransplantation

Das Langzeitüberleben für Patienten nach Herztransplantation wird wesentlich durch die sogenannte Transplantatvaskulopathie (TVP) limitiert. Die Pathogenese dieser oftmals rapide fortschreitenden Gefäßerkrankung ist multifaktoriell, neben klassischen Risikofaktoren der koronaren Herzerkrankung (KHE) sind insbesondere immunologische Faktoren ausschlaggebend. Die Diagnostik der TVP gestaltet sich insofern schwierig, als die Patienten wegen der Denervierung des Herzens im Rahmen des chirurgischen Eingriffes meist keine typischen pektanginösen Beschwerden als Vorboten kardialer Ereignisse verspüren. Erstmanifestationen der Erkrankung sind oft fatal und zeigen sich als kardiale Dekompensation, Myokardinfarkt oder gar als plötzlicher Herztod. Da mit der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie, der koronaren Bypass-OP oder der Retransplantation therapeutische Optionen vorhanden sind, ist die Diagnostik der TVP genauso unverzichtbarer Bestandteil in der Nachsorge herztransplantierter Patienten wie die Risikoabschätzung für betroffene Patienten, kardiale Ereignisse zu entwickeln. Als unverzichtbarer diagnostischer Standard wird in vielen Zentren die jährlich oder halbjährlich durchgeführte selektive Koronarangiographie angesehen. In den letzten Jahren wurden jedoch mehr und mehr nicht-invasive Methoden wie Dobutaminstreßechokardiographie, Myokard-Perfusions-Szintigraphie (MPS) oder First-Pass Radionuklidventrikulographie (FP-RNV) in den TVP-Screeningalgorythmus integriert. Studien, die bisher den Stellenwert der MPS in der Nachsorge herztransplantierter Patienten untersucht haben, taten dies, indem sie die MPS mit der Koronarangiographie verglichen, was als zumindest problematisch anzusehen ist, wenn man bedenkt, daß dieses invasive Verfahren selbst Limitationen insbesondere in der Diagnostik komplexer mikroangiopathischer und intramuraler Gefäßveränderungen, die das Krankheitsbild der TVP hervorrufen kann, aufweist. Unbefriedigende Ergebnisse für die diagnostische Treffischerheit der MPS waren die Folge, weitere Gründe für das schlechte Abschneiden der MPS in der TVP-Diagnostik waren in den variablen Studienprotokollen dieser Arbeiten zu finden. Die Art der Myokardbelastung, ein entscheidender methodischer Faktor um eine hämodynamisch relevante Koronarstenose mit der MPS identifizieren zu können, oder die Wahl des Radiopharmakons sind als suboptimal einzustufen, neuere technische Möglichkeiten wie die patientenspezifische Schwächungskorrektur wurden nicht zur Beurteilung der Myokardszintigramme herangezogen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Myokard-Perfusions-SPECT und First-Pass Radionuklidventrikulographie einerseits mit den Ergebnissen der Koronarangiographie zu vergleichen, andererseits deren Potenz in der Prädiktion kardialer Ereignisse während eines typischen Nachsorgeintervalls von 12 Monaten zu testen. Dafür stand ein Patientenkollektiv zur Verfügung, das sich aus 77 Patienten (60 Männer und 17 Frauen), zum Zeitpunkt der Untersuchung im Mittel 53 ± 11,4 Jahre alt, zusammensetzte. Der Untersuchungszeitpunkt betrug durchschnittlich 7,4 ± 3,5 Jahre nach HTX, im Beobachtungszeitraum von 34 Monaten traten insgesamt 16 kardiale Ereignisse, definiert als Tod kardialer Ursache, Myokardinfarkt, kardiale Dekompensation und Intervention, bei 10 Patienten auf. Die Myokard-Perfusions-Szintigraphie mit Dobutamin als Belastungsagens zeigte bei rein visueller Auswertung im Hinblick auf das Eintreten eines kardialen Ereignisses eine Sensitivität von 90% und einen negativ prädiktiven Wert von 98%. Unter Zuhilfenahme semiquantitativ-visueller Parameter konnte bei gleicher Sensitivität die Spezifität von 72% auf 84% gesteigert werden. Hier erwies sich der sogenannte Summed Stress Score (SSS), welcher die Schwere und das Ausmaß von Perfusionsdefekten der einzelnen Myokardsegmente unter Belastung repräsentiert, in der ROC-Analyse als besonders nützlich. Als geeigneter Schwellenwert zur Selektion von Patienten, die gefährdet waren, in den folgenden 12 Monaten ein kardiales Ereignis zu entwickeln, konnte mittels ROC-Analyse ein SSS ≥ 4 ermittelt werden. Dieser Wert liegt in der gleichen Größenordnung wie der von Hachamovitch et al. an einem großen Kollektiv von KHE-Patienten bestimmten SSS ≥ 5. Eine Korrelation von patientenspezifischen Parametern wie Alter der Patienten und Zeitpunkt nach Herztransplantation wurde nicht gefunden, wohl aber signifikant höhere SSS-Werte bei weiblichen im Vergleich zu männlichen Patienten (p=0,03). Weitere untersuchte Parameter wie Summed Rest Score oder Summed Difference Score erbrachten keinen diagnostischen Zugewinn. Sowohl die qualitative als auch die semiquantitativ-visuelle Auswertemethode zeigten eine geringe Interobserver-Variabilität mit Kappawerten von 0,66 respektive 0,74, so daß man von gut reproduzierbaren Ergebnissen auch verschiedener Befunder ausgehen kann. Der Vergleich der Myokard-Perfusions-Szintigraphie mit den Ergebnissen der Koronarangiographie in der Detektion von epikardialen Gefäßstenosen erbrachte für Koronarstenosen ≥ 50% eine Sensitivität von 82% und eine Spezifität von 87%, für Koronarstenosen ≥ 75% eine Sensitivität von 100% bei einer Spezifität von 78%. Neben der Myokardperfusion ließ sich auch die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), in der vorliegenden Arbeit bestimmt durch die First-Pass Radionuklidventrikulographie, für wichtige prognostische Aussagen hinsichtlich des Auftretens kardialer Ereignisse heranziehen. Die Ergebnisse von 60 First-Pass Radionuklidventrikulographien – eine Untersuchung pro Patient – wurden mit den Ergebnissen der Koronarangiographie verglichen und mit den kardialen Ereignissen (bei den 60 Patienten, die diese Untersuchung erhielten, waren es nur vier) korreliert. Dabei zeigte sich sowohl die Belastungs- als auch die Ruhe-Untersuchung bei einem Schwellenwert für die LVEF von 55% mit jeweils 100% sehr sensitiv, eine höhere Spezifität erreichte mit 93% jedoch die Belastungsuntersuchung gegenüber der Ruhestudie mit 82%. Die geringe Zahl an kardialen Ereignissen kann jedoch lediglich Trends und keine statistisch validen Aussagen liefern. Auch im Vergleich der First-Pass Radionuklidventrikulographie mit der Koronarangiographie konnten sowohl für Koronarstenosen ≥ 50% als auch ≥ 75% Maximalwerte für Belastungs- und Ruhe-LVEF von 100% für die Sensitivität des Verfahrens gefunden werden. Die Spezifitäten ergaben bei Belastung Werte von 63% und 56% in Ruhe sowie von 88% und 78% bei Belastung. Aufgrund der besseren Spezifität sollte daher der Bestimmung der LVEF unter Belastungsbedingungen der Vorzug gegeben werden. Im Rahmen dieser Studie wurde auch die Koronarangiographie auf ihr Potential bezüglich der Prädiktion kardialer Ereignisse geprüft und erzielte bei einem Schwellenwert für Koronarstenosen ≥ 50% mit MPS und FP-RNV vergleichbare Werte, 90% für die Sensitivität, 98% für die Spezifität sowie 98% für den negativ prädiktiven Wert. Sowohl Myokard-Perfusions-Szintigraphie als auch First-Pass Radionuklidventrikulographie erwiesen sich in der vorliegenden Arbeit als geeignete Screeningverfahren, um kardiale Komplikationen im Rahmen der TVP durch präventiv-therapeutische Eingriffe zu vermeiden. Semiquantitativ-visuelle Auswertemethoden zeigen sich gegenüber der qualitativen Diagnostik bei gleicher Sensitivität spezifischer, optional könnten semiquantitative, computergestützte Auswertealgorhythmen in Zukunft für eine weitere Verbesserung der Ergebnisse hilfreich sein. Dobutamin als Agens für die Myokard-belastung scheint bei herztransplantierten Patienten der ergometrischen oder anderen medikamentösen Belastungsformen überlegen zu sein und zeigte eine geringe Komplikationsrate. Für die Zukunft müssen Nachsorgeschemata herztransplantierter Patienten gefunden werden, die zum einen ein hohes Maß an prognostischer Sicherheit liefern, zum anderen aber auch – ohne Einbuße an Qualität – als kostengünstig und wenig invasiv anzusehen sind. Die Koronarangiographie und damit auch der intravaskuläre Ultraschall zeigen sich hier aufgrund ihrer Invasivität und ihres begrenzt möglichen Einsatzes bei den oftmals niereninsuffizienten herztransplantierten Patienten nachteilig gegenüber nicht-invasiven Verfahren wie Myokard-Perfusions-Szintigraphie, First-Pass Radionuklidventrikulographie oder Dobutamin-Stressechokardiographie. Ob moderne Untersuchungsverfahren wie die EKG-getriggerte Myokard-SPECT, welche sowohl Aussagen über die Myokardperfusion als auch zu LVEF und Wandbewegung des linken Ventrikels liefern kann, oder die funktionelle Kernspintomographie einen Beitrag leisten können, wird sich in den nächsten Jehren erweisen. Welches Nachsorgekonzept an den einzelnen Transplantationszentren letztlich angewandt wird, ist von der jeweiligen Verfügbarkeit der Methoden abhängig. Die prognostische Wertigkeit gerade auch der nicht-invasiven Verfahren sollte jedoch in künftige Überlegungen einfließen, um den herztransplantierten Patienten ein sicheres Nachsorgekonzept bei möglichst hoher Lebensqualität bieten zu können

On the role of the corpus callosum in interhemispheric functional connectivity in humans

Resting state functional connectivity is defined in terms of temporal correlations between physiologic signals, most commonly studied using functional magnetic resonance imaging. Major features of functional connectivity correspond to structural (axonal) connectivity. However, this relation is not one-to-one. Interhemispheric functional connectivity in relation to the corpus callosum presents a case in point. Specifically, several reports have documented nearly intact interhemispheric functional connectivity in individuals in whom the corpus callosum (the major commissure between the hemispheres) never develops. To investigate this question, we assessed functional connectivity before and after surgical section of the corpus callosum in 22 patients with medically refractory epilepsy. Section of the corpus callosum markedly reduced interhemispheric functional connectivity. This effect was more profound in multimodal associative areas in the frontal and parietal lobe than primary regions of sensorimotor and visual function. Moreover, no evidence of recovery was observed in a limited sample in which multiyear, longitudinal follow-up was obtained. Comparison of partial vs. complete callosotomy revealed several effects implying the existence of polysynaptic functional connectivity between remote brain regions. Thus, our results demonstrate that callosal as well as extracallosal anatomical connections play a role in the maintenance of interhemispheric functional connectivity

Automated biological target volume delineation for radiotherapy treatment planning using FDG-PET/CT

Background: This study compared manually delineated gross tumour volume (GTV) and automatically generated biological tumour volume (BTV) based on fluoro-deoxy-glucose (FDG) positron emission tomography (PET)/CT to assess the robustness of predefined PET algorithms for radiotherapy (RT) planning in routine clinical practice. Methods: RT-planning data from 20 consecutive patients (lung-(40\%), oesophageal-(25\%), gynaecological-(25\%) and colorectal (10\%) cancer) who had undergone FDG-PET/CT planning between 08/2010 and 09/2011 were retrospectively analysed, five of them underwent neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy. In addition to manual GTV contouring, automated segmentation algorithms were applied-among these 38\%, 42\%, 47\% and 50\% SUVmax as well as the PERCIST total lesion glycolysis (TLG) algorithm. Different ratios were calculated to assess the overlap of GTV and BTV including the conformity index and the ratio GTV included within the BTV. Results: Median age of the patients was 66 years and median tumour SUVmax 9.2. Median size of the GTVs defined by the radiation oncologist was 43.7 ml. Median conformity indices were between 30.0-37.8\%. The highest amount of BTV within GTV was seen with the 38\% SUVmax algorithm (49.0\%), the lowest with 50\% SUVmax (36.0\%). Best agreement was obtained for oesophageal cancer patients with a conformity index of 56.4\% and BTV within GTV ratio of 71.1\%. Conclusions: At present there is only low concordance between manually derived GTVs and automatically segmented FDG-PET/CT based BTVs indicating the need for further research in order to achieve higher volumetric conformity and therefore to get access to the full potential of FDG-PET/CT for optimization of radiotherapy planning

Automated biological target volume delineation for radiotherapy treatment planning using FDG-PET/CT

Background: This study compared manually delineated gross tumour volume (GTV) and automatically generated biological tumour volume (BTV) based on fluoro-deoxy-glucose (FDG) positron emission tomography (PET)/CT to assess the robustness of predefined PET algorithms for radiotherapy (RT) planning in routine clinical practice. Methods: RT-planning data from 20 consecutive patients (lung-(40\%), oesophageal-(25\%), gynaecological-(25\%) and colorectal (10\%) cancer) who had undergone FDG-PET/CT planning between 08/2010 and 09/2011 were retrospectively analysed, five of them underwent neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy. In addition to manual GTV contouring, automated segmentation algorithms were applied-among these 38\%, 42\%, 47\% and 50\% SUVmax as well as the PERCIST total lesion glycolysis (TLG) algorithm. Different ratios were calculated to assess the overlap of GTV and BTV including the conformity index and the ratio GTV included within the BTV. Results: Median age of the patients was 66 years and median tumour SUVmax 9.2. Median size of the GTVs defined by the radiation oncologist was 43.7 ml. Median conformity indices were between 30.0-37.8\%. The highest amount of BTV within GTV was seen with the 38\% SUVmax algorithm (49.0\%), the lowest with 50\% SUVmax (36.0\%). Best agreement was obtained for oesophageal cancer patients with a conformity index of 56.4\% and BTV within GTV ratio of 71.1\%. Conclusions: At present there is only low concordance between manually derived GTVs and automatically segmented FDG-PET/CT based BTVs indicating the need for further research in order to achieve higher volumetric conformity and therefore to get access to the full potential of FDG-PET/CT for optimization of radiotherapy planning

Generation of phase-controlled ultraviolet pulses and characterization by a simple autocorrelator setup

A versatile femtosecond ultraviolet (UV) pulse generation, a phase modulation, and a characterization setup for coherent control applications are demonstrated. For high-performance phase control of ultrashort pulses direct in the UV a microelectromechanical-system-based 2D mirror array is applied. Multiple examples for successful phase control of ultrashort UV pulses are given, such as arbitrarily phase tailoring and pulse recompression in open and closed loop schemes. For simple and effective characterization of the generated pulses, a UV autocorrelator based on two-photon absorption in a solar blind photomultiplier is constructed. The effects of space-time coupling on split mirror autocorrelation measurements are addressed and minimized. © 2009 Optical Society of America

SPECT myocardial perfusion imaging as an adjunct to coronary calcium score for the detection of hemodynamically significant coronary artery stenosis

Background: Coronary artery calcifications (CAC) are markers of coronary atherosclerosis, but do not correlate well with stenosis severity. This study intended to evaluate clinical situations where a combined approach of coronary calcium scoring (CS) and nuclear stress test (SPECT-MPI) is useful for the detection of relevant CAD. Methods: Patients with clinical indication for invasive coronary angiography (ICA) were included into our study during 08/2005- 09/2008. At first all patients underwent CS procedure as part of the study protocol performed by either using a multidetector computed tomography (CT) scanner or a dual-source CT imager. CAC were automatically defined by dedicated software and the Agatston score was semi-automatically calculated. A stress-rest SPECT-MPI study was performed afterwards and scintigraphic images were evaluated quantitatively. Then all patients underwent ICA. Thereby significant CAD was defined as luminal stenosis >= 75% in quantitative coronary analysis (QCA) in >= 1 epicardial vessel. To compare data lacking Gaussian distribution an unpaired Wilcoxon-Test (Mann-Whitney) was used. Otherwise a Students t-test for unpaired samples was applied. Calculations were considered to be significant at a p-value of 0 significant CAD was confirmed by ICA, and excluded in 152/284 (53.5%) patients. Sensitivity for CAD detection by CS alone was calculated as 99.2%, specificity was 30.3%, and negative predictive value was 98.5%. An additional SPECT in patients with CS>0 increased specificity to 80.9% while reducing sensitivity to 87.9%. Diagnostic accuracy was 84.2%. Conclusions: In patients without CS=0 significant CAD can be excluded with a high negative predictive value by CS alone. An additional SPECT-MPI in those patients with CS>0 leads to a high diagnostic accuracy for the detection of CAD while reducing the number of patients needing invasive diagnostic procedure

Nephroprotective effects of enalapril after [177Lu]-DOTATATE therapy using serial renal scintigraphies in a murine model of radiation-induced nephropathy

Background: Radiation-induced nephropathy is still dose limiting in radionuclide therapy of neuroendocrine tumors. We investigated the nephroprotective potential of the angiotensine converting enzyme inhibiting drug enalpril after [177Lu]-DOTATATE therapy in a murine model of radiation-induced nephropathy by renal scintigraphy. At first, the appropriate therapy activity to induce nephropathy was identified. Baseline scintigraphy (n = 12) entailed 12-min dynamic acquisitions after injection of 25 MBq [99mTc]-MAG3, which was followed by radionuclide therapy at four escalating activities of [177Lu]-DOTATATE: group (Gp) 1: 10 MBq;Gp 2: 20 MBq;Gp 3: 40 MBq;Gp 4: 65 MBq. Follow-up [99mTc]-MAG3 scintigraphy was carried out at days 9, 23, 44, and 65. The treatment activity for the intervention arm was selected on the basis of histological examination and declining renal function. In the second part, daily administration by gavage of 10 mg/kg/d enalapril or water (control group) was initiated on the day of radionuclide therapy. Follow-up scintigraphy was carried out at days 9, 23, 44, 65, and 86. We also created a non-therapy control group to detect therapy-independent changes of renal function over time. For all scintigraphies, mean renogram curves were analyzed and the "fractional uptake rate" (FUR;%I.D./min +/- SEM) of the tracer by the kidneys was calculated as an index of renal clearance. Results: At day 65 of follow-up, no significant change in the FUR relative to baseline (11.0 +/- 0.3) was evident in radionuclide therapy groups 1 (11.2 +/- 0.5) and 2 (10.1 +/- 0.6), but FUR was significantly reduced in groups 3 (8.93 +/- 0.6, p < 0.05) and 4 (6.0 +/- 0.8, p < 0.01);we chose 40 MBq [177Lu]-DOTATATE (Gp 3) for the intervention study. Here, at the last day of follow-up (day 86), FUR was unaltered in enalapril-treated mice (11.8 +/- 0.5) relative to the baseline group (12.4 +/- 0.3) and non-therapy group (11.9 +/- 0.8), whereas FUR in the control group had undergone a significant decline (9.3 +/- 0.5;p < 0.01). Histological examination revealed prevention of kidney damage by enalapril treatment. Conclusions: Treatment with enalapril is effective for nephroprotection during radionuclide therapy with [177Lu]-DOTATATE in mice. Although these results are only limitedly transferable to human studies, enalapril might serve as a promising drug in the mitigation of nephropathy following treatment with [177Lu]-DOTATATE

Evaluation of the Efficacy of a Combined Treatment Using the mTOR-Inhibitor Everolimus and [177Lu]Lu-DOTA-TATE in Nude CD1 Mice with SSTR-Expressing Pancreatic AR42J Xenograft Tumors

Therapy options for advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs) include the mTOR inhibitor everolimus and peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) with [177Lu]Lu-DOTA-TATE, however further optimization in the therapeutic landscape is required as response rates are still low. In this study, we investigated the synergistic and potentially enhanced efficacy of a combined treatment with everolimus and [177Lu]Lu-DOTA-TATE in a mouse model. Baseline [68Ga]Ga-DOTA-TATE PET scans were obtained five days after athymic CD1 mice were inoculated with AR42J tumor cells, before separating the animals into four groups. Group 1 received a placebo, group 2 everolimus, group 3 a placebo and PRRT, and group 4 everolimus and PRRT. The treatment response was monitored by manually measuring the tumor volumes (manual tumor volume, MTV) and conducting sequential [68Ga]Ga-DOTA-TATE PET scans at one, two, and four weeks after treatment induction. The biological tumor volume (BTV) was derived from PET scans using threshold-based volume of interest (VOI) measurements. Tracer uptake was measured semi-quantitatively as a tumor to background ratio (TBR). Mice were euthanized due to excessive tumor growth according to the ethics protocol;blood samples were drawn for the preparation of full blood counts and kidneys were obtained for histological analysis. For the histological assessment, a standardized score (renal damage score, RDS) was used. Full blood counts showed significantly increased numbers of neutrophils and lymphocytes in the groups receiving PRRT. All other parameters did not differ relevantly. In the histological analysis, groups receiving PRRT had a significantly higher RDS, whereas everolimus only tended to cause an increase in the RDS. Mice in groups 1 and 2 had to be euthanized due to excessive tumor growth two weeks after the start of the therapy, whereas follow-up in groups 3 and 4 comprised four weeks. PRRT significantly inhibited tumor growth;the administration of everolimus did not induce an additional effect. A good correlation existed between MTV and BTV. PRRT significantly reduced the TBR. [68Ga]Ga-DOTA-TATE PET is suitable for monitoring tumor growth in the applied model. The high efficacy of [177Lu]Lu-DOTA-TATE is not enhanced by the combination with everolimus