Approches pharmacocinétiques/pharmacodynamiques appliquées au développement d'un nouvel inhibiteur direct du facteur Xa pour le traitement de la thrombose artérielle

L'otamixaban est un nouvel inhibiteur direct du FXa, en développement pour le traitement intraveineux de la thrombose artérielle. L'objectif de ce travail de pharmacologie clinique vise l'étude des propriétés pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) de l'otamixaban ainsi que l'élaboration de modélisations et simulations (M&S) en support des études de Phase II/III à partir des données chez le sujet sain et chez le patient coronarien chronique. Une "empreinte PK/PD des marqueurs de l'effet anticoagulant" a été genérée, incluant les mesures d'activité anti-FXa, des temps de coagulation (aPTT, PT, dPT, RVVT et HCT), et de l'inhibition de la génération de thrombine. La non-proportionalité de la pharmacocinétique de l'otamixaban à la dose a été explorée et intégrée dans les modèles pharmacocinétiques. L'absence d'effet majeur sexe et age sur les paramètres PK et PD a été démontrée. Enfin, l'absence d'interaction médicamenteuse et la complémentarité des effets anticoagulants de l'otamixaban et des effets anti-plaquettaires des modificateurs de la fonction plaquettaires a été demontrée pour le tirofiban et pour l'acide acétyle salicylique..Otamixaban, is a novel direct FXa inhibitor for the treatment of arterial thrombosis. This clinical pharmacology work aims the study of the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) properties of otamixaban as well as the development of modeling and simulations (M&S) to support the Phase II/III studies using data in healthy subjects and in chronic coronary patients. A fingerprint of PK/PD markers for anticoagulant effect was generated, including the measurements of anti-FXa activity, of clotting times (aPTT, PT, dPT, RVVT et HCT) and of the inhibition of thrombin generation. The non-dose proportional pharmacokinetics of otamixaban was investigated and built into the pharmacokinetic models. The lack of a major gender and age effect on the PK and PD parameters was demonstrated. Finally, the absence of any drug-drug interactions and the complementarities of the anticoagulant effect of OTAM and of the anti-platelet effects of modifiers of the platelet function has been reported for tirofiban and acetyl salicylic acid.PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF