Kallmann Syndrome: Mutations in the Genes Encoding Prokineticin-2 and Prokineticin Receptor-2

Kallmann syndrome combines anosmia, related to defective olfactory bulb morphogenesis, and hypogonadism due to gonadotropin-releasing hormone deficiency. Loss-of-function mutations in KAL1 and FGFR1 underlie the X chromosome-linked form and an autosomal dominant form of the disease, respectively. Mutations in these genes, however, only account for approximately 20% of all Kallmann syndrome cases. In a cohort of 192 patients we took a candidate gene strategy and identified ten and four different point mutations in the genes encoding the G protein-coupled prokineticin receptor-2 (PROKR2) and one of its ligands, prokineticin-2 (PROK2), respectively. The mutations in PROK2 were detected in the heterozygous state, whereas PROKR2 mutations were found in the heterozygous, homozygous, or compound heterozygous state. In addition, one of the patients heterozygous for a PROKR2 mutation was also carrying a missense mutation in KAL1, thus indicating a possible digenic inheritance of the disease in this individual. These findings reveal that insufficient prokineticin-signaling through PROKR2 leads to abnormal development of the olfactory system and reproductive axis in man. They also shed new light on the complex genetic transmission of Kallmann syndrome

Aberrant Splicing Is the Pathogenicity Mechanism of the p.Glu314Lys Variant in CYP11A1 Gene

Context: The cholesterol side chain cleavage enzyme (CYP11A1) catalyzes the conversion of cholesterol to pregnenolone, the first rate-limiting step of steroidogenesis. CYP11A1 mutations are associated with primary adrenal insufficiency (PAI) as well as disorders of sex development (DSD) in 46,XY patients.Objective: To define the pathogenicity mechanism for the p.Glu314Lys variant, previously reported, and found in four additional patients with CYP11A1 deficiency.Subjects and Methods: DNA of four patients presenting with delayed PAI and/or 46,XY DSD were studied by Sanger or Massively Parallel sequencing. Three CYP11A1 mutations were characterized in vitro and in silico, and one by mRNA analysis on testicular tissue.Results: All patients were compound heterozygous for the previously described p.Glu314Lys variant. In silico studies predicted this mutation as benign with no effect on splicing but mRNA analysis found that it led to incomplete exon 5 skipping. This mechanism was confirmed by minigene experiment. The protein carrying this mutation without exon skipping should conserve almost normal activity, according to in vitro studies. Two other mutations found in trans, the p.Arg120Gln and p.Arg465Trp, had similar activity compared to negative control, consistent with the in silico studies.Conclusions: We provide biological proof that the p. Glu314Lys variant is pathogenic due to its impact on splicing and seems responsible for the moderate phenotype of the four patients reported herein. The present study highlights the importance of considering the potential effect of a missense variant on splicing when it is not predicted to be disease causing

Infection à enterovirus en pédiatrie

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Hyperthyroïdie de l'enfant et de l'adolescent (revue de la littérature, arbres décisionnels, illustration par des cas limougeaux récents)

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Mutations activatrices du récepteur sensible au calcium (aspects moléculaires, phénotypiques et implications thérapeutiques à travers une large étude collaborative)

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Syndrome d'activation macrophagique (à propos de deux cas pédiatriques)

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une entité anatomo- clinique née de la redéfinition récente des pathologies à prolifération histiocytaire. Il s'agit de l'ensemble des manifestations cliniques, biologiques et anatomopathologiques des histiocytoses hémophagocytaires. A partir de données de la littérature et de la description de deux cas pédiatriques, nous avons tenté de résumer les connaissances actuelles concernant le SAM chez l'enfant. Ce syndrome est évoqué devant une fièvre prolongée associée à une hépatosplénomégalie et une pancytopénie, suspecté devant une hypertriglycéridémie et une hypofibrinogénémie, affirmé par la mise en évidence d'une infiltration tissulaire par des macrophages hémophagocytaires. Les étiologies sont : lymphohistiocytose familiale, maladies inflammatoires, déficits immunitaires congénital et acquis, et infections virales, bactériennes, et parasitaires. Le traitement à visée pathogénique doit être débuté précocement simultanément aux thérapeutiques symptomatiques et étiologiques. Grâce à un diagnostic et un traitement précoce, le pronostic peut être amélioré.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Prise en charge périnatale de la coarctation de l'aorte dans les régions Limousin et Midi-Pyrénées

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La prise en charge diététique de l'enfant obèse ("du mythe à la réalité")

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Recherche de mutations sur le promoteur du gène du récepteur sensible au calcium, chez 32 patients souffrant d'hypocalcémie isolée

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Epidémiologie du diabète de type 1 de l'enfant en Limousin entre 1995 et 2009

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