Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen, Cyclooctinen und Studien zur Synthese nicht-symmetrischer partiell-fluorierter DNTT

Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt einen neuartigen Zugang zu 1,2,4-Oxadiazolen. Die zugrundeliegende Cycloaddition ermöglicht, unter Silbertriflat-Katalyse, die Umsetzung unterschiedlicher Silylnitronate und Nitrile. Eine Vielzahl an funktionellen Gruppen am Nitril wird hierbei toleriert. Unter Verwendung von Alkenyl- und Arylsilylnitronaten kann die Methode ebenfalls erfolgreich angewendet werden, während nicht aktivierte Alkylsilylnitronate weniger geeignet sind. Weiterhin wurden mechanistische Untersuchungen durchgeführt, welche eine Eliminierung von tert-butyl(dimethyl)silanol (TBSOH) nach der Cycloaddition suggerieren sowie dass eine Umwandlung in das entsprechende Nitriloxid möglicherweise nicht stattfindet. Letztlich wurde die beschriebene Methode erfolgreich auf die Synthese einer Vorstufe des pharmazeutischen Wirkstoffs Ataluren angewendet. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt unter anderem die Synthese unterschiedlicher Cyclooctinderivate. Ethynylcyclooctin sowie ein Diazid wurden erfolgreich in einer chemoselektiven Sequenz von einer spannungsvermittelten Alkin-Azid-Cycloaddition (SPAAC) und einer Kupfer-katalysierten Alkin-Azid Cycloaddition (CuAAC) an ein von der Cholsäure abgeleitetes Triazid, welches als molekulare Oberfläche diente, angewendet. Die Chemoselektivität wurde dadurch erreicht, dass drei Faktoren in Balance zueinander stehen: Kupfer-Katalyse / Ringspannung / sterische Abschirmung. Weitere Untersuchungen auf einer Si(001)-Oberfläche mittels Röntgenphotoelektronenspektroskopie (XPS) und Rastertunnelmikroskopie (STM) weisen auf eine chemoselektive Absorption mittels [2+2]-Cycloaddition des Cyclooctins hin, ohne dass Nebenreaktionen der Ethynylgruppe auftreten. Der dritte Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit Untersuchungen zur Synthese symmetrischer und nicht symmetrischer fluorierter DNTT-Derivate. Die Synthese eines nicht fluorierten Naphthalins wurde erfolgreich durchgeführt. Während der Untersuchungen des fluorierten Naphthalins wurde eine Vielzahl unterschiedlicher partiell-fluorierter Napthaline synthetisiert und charakterisiert. Im Rahmen dieser Untersuchungen wurde ebenfalls ein Hexafluornaphthalin erfolgreich synthetisiert. Weiterhin wurden erste Erkenntnisse bezüglich der Verknüpfung dieser Naphthalinderivate unter Stille- und Liebeskind-Kupplungsbedingungen erhalten

Totalsynthesen von (+)-Elevenol, (+)-Przewalskin und (+)-Nivetetracyclat A

In der vorliegenden Arbeit wurden die beiden Naturstoffe (+)-Elevenol und (+)-Przewalskin erstmals erfolgreich und enantiomerenrein synthetisiert. Dabei konnte (+)-Elevenol in einer 14-stufigen Synthese in einer Gesamtausbeute von 7% dargestellt werden. Ausgehend von (+)-Elevenol konnte eine weiteres Dinorditerpen (+)-Przewalskin in 17 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 3% synthetisiert werden. Die erste enantioselektive Totalsynthese von Nivetetracyclat A wurde in dieser Arbeit erfolgreich entwickelt und durchgeführt. Die längste lineare Synthesesequenz betrug 17 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 0.9%

Photochemie von alpha-Naphthylacrylaten: Synthese von (+)-Delavatin A, Acenaphthenen und Naphthocyclobutenen

Das primäre Ziel dieser Arbeit war die Synthese des Naturstoffs Delavatin A. Hierzu wurde eine photochemische Acenaphthensynthese unter Einsatz von sichtbarem Licht entwickelt. Nach anfänglicher Optimierung mit UV-Licht durch statistische Versuchsplanung gelang die Übertragung auf sichtbares Licht durch Energietransferkatalyse. Die erfolgreiche Anwendung auf 20 substituierte Acrylate zeigte die hohe Toleranz der Reaktion gegenüber verschiedenen funktionellen Gruppen. Durch CV und UV/VIS-Messungen, ein Stern-Volmer Quenching Experiment und Versuche mit Triplettsensibilisatoren konnte ein Verlauf über den Triplettzustand bestätigt und Redoxprozesse ausgeschlossen werden. Durch DFT Berechnungen wurde die Rolle des Amins geklärt: Es übernimmt die Funktion eines H Atom Shuttles und führt einen suprafacialen H-Atom Transfer durch. Die Synthese von Delavatin A gelang unter Einsatz der entwickelten Photocyclisierung als Schlüsselschritt. Die erste enantioselektive Hydrierung eines Acenaphthylens zu wurde auch im Rahmen der Synthese entwickelt. Während der Untersuchung der Substratbreite wurde beobachtet, dass Substrate mit benzylischem H-Atom in 2-Position Naphthocyclobutene in hoher Diastereoelektivität ergaben. Nach Optimierung wurde durch Synthese von 17 Derivaten eine breite Toleranz verschiedener funktioneller Gruppen gezeigt. Über Isotopenmarkierung und Bestimmung des kinetischen Isotopeneffekts konnte ein ungewöhnlicher C-C 1,5-HAT nachgewiesen werden. Durch CV und UV/VIS-Messungen sowie ein Stern-Volmer Quenching Experiment konnte ein Verlauf über den Triplettzustand belegt und Redoxprozesse ausgeschlossen werden. Nach diesen Experimenten wurde das mechanistische Bild durch DFT Berechnungen ergänzt. Es wurde zudem eine divergente Stereoselektivität für verschiedene Substrate gefunden. Gründe für diese wurden anhand von DFT-Berechnungen diskutiert. Die Folgechemie der erhaltenen Naphthocyclobutene wurde untersucht, wobei eine Ringöffnung thermisch oder chemisch eingeleitet werden konnte und unterschiedliche Produkte erhalten wurden

Synthese der AB-Ring-Substruktur von Granaticin A und Totalsynthese von Fulicinerosid

Synthese der AB-Ring-Substruktur von Granaticin A In der vorliegenden Arbeit wurde eine effiziente Synthese der AB-Ring-Substruktur des Tetrazyklin-Antibiotikums Granaticin A entwickelt. Schlüsselschritte beim Aufbau des Pyranolactongerüsts waren eine Tsuji-Carbonylierung, eine Tandem-Sharpless-Bishydroxylierung-Lactonisierung und eine thermodynamisch kontrollierte Oxa-Pictet-Spengler-Zyklisierung. Die Darstellung des Anhydrid-Kupplungsbausteins wurde durch eine in dieser Arbeit erstmals präparativ angewendete Ozonolyse erreicht. Die Addition einer Aryl-Grignard-Verbindung an das Anhydrid gelang in einer sehr guten Regioselektivität. Für den Aufbau des B-Rings konnte eine Arin-Furan Zykloaddition als Alternativstrategie angewendet werden. Totalsynthese von Fulicinerosid Totalsynthesen der postulierten Strukturen von Fulicinerosid und seinem Aglycon Fulicinerin wurden fertiggestellt. Der Aufbau der Dibenzofuran-Kernstruktur wurde durch eine Sequenz aus Ullmann-Biarylether-Synthese und dirigierter C-H-Aktivierung erreicht. Ein Pyridin und ein Carbamat wurden hierbei als die besten dirigierenden Gruppen ermittelt. Die Einführung der C2-Seitenkette gelang über eine anionische Fries-Umlagerung. Die C6-Seitenkette wurde per Stille-Kupplung und Julia-Kocienski-Olefinierung angeknüpft. Die Synthese des entsprechenden Sulfons gelang mittels einer regioselektiven Thiol-Mitsunobu-Reaktion und einer Julia-Kocienski-Olefinierung. Über eine asymmetrische Sharpless-Epoxidierung wurden sowohl der erythro- als auch der threo-konfigurierte Epoxyalkohol erhalten. Die Synthese des luftempfindlichen Aglycons Fulicinerin gelang in einer Sequenz von 18 linearen Stufen (Gesamtstufen: 29). Über eine späte Glycosylierung konnte Fulicinerosid erhalten werden (22 lineare Stufen, Gesamtstufen: 63). Der Abgleich der erhaltenen NMR-Daten deutet auf eine fehlerhafte Strukturaufklärung hin

Totalsynthese von Preussochromon D & Beiträge zur Totalsynthese von Preussochromon E & F

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte die erste enantioselektive Totalsynthese von Preussochromon D entwickelt werden. Der Naturstoff konnte dabei in einer Ausbeute von 15% über 9 Stufen isoliert werden. Als Schlüsselschritt der Synthese wurde eine hochdiastereoselektive intramolekulare Aldoladdition zwischen einem benzylischen Keton und einem α-Keto-β-hydroxyester entwickelt. Neben dem Naturstoff konnten auf den untersuchten Syntheserouten auch vier zusätzliche Epimere der Preussochromone D und E dargestellt und charakterisiert werden. Es konnten zudem mehrere hochdiastereoselektive intramolekulare Aldol-Additionen und Aldol-Kondensationen von Chromanonen an α,β-Diketoestern sowie α-Keto-β-hydroxyestern entwickelt werden. Dies erlaubt die stereoselektive Synthese verschiedener hochsubstituierter Tetrahydrocyclopenta[b]chromanone und stellt im Vergleich zu den bereits in der Literatur etablierten Zugängen eine leicht modifizierbare und breit anwendbare Synthesestrategie dar

Chemische Modifikation von OmpG und VDAC zur Herstellung von Hybridionenkanälen

Membranproteine wie passive Kanäle und Poren, aktive Transporter und Rezeptoren sind essentiell für die Kommunikation zwischen Zellen, als auch für den Fluss von Substanzen über die von der Zellmembran geformten Permeabilitäts-Barrieren. Aufgrund dieser Eigenschaften stehen Memebranproteine als Angriffsziel für Wirkstoffe im Interesse der pharmazeutischen Industrie. Durch chemische, sowie biologische Methoden zur Funktionalisierung kann das Verhalten von Ionenkanälen verändert werden, wodurch Einblicke in die Funktionsweise dieser Kanäle gewonnen wird. Diese Informationen können anschließend verwendet werden als Basis zur Gestaltung komplexer Biohybrid-Systemen, sowie um neue Angriffsziele für Wirkstoffe zu detektieren und um komplexere biochemische Kaskaden zu Verstehen. In der vorliegenden Arbeit wurden chemische Modulatoren zur Funktionalisierung der Porine OmpG und VDAC hergestellt. Das integrale Membranprotein OmpG, welches in der äußeren Membran des Gram-negativen Bakteriums Escherichia coli vorkommt, bildet ein β-barrel aus 14 β-Faltblättern mit einem Innendurchmesser von 12 ∙ 15 Å. VDAC kommt vorwiegend in der äußeren Membran von Mitochondrien vor und bildet ein β-barrel aus 19 β-Strängen. Der Innendurchmesser wird durch eine in die Pore reichende α-Helix, welche essentiell für das Schaltverhalten ist, auf 15 ∙ 26 Å begrenzt. Die Modifizierung von OmpG sollte über doppelte S-Alkylierung von Cysteinen im Porenin-nenraum mit Haloacetamiden erfolgen. Hierzu wurden zwei unterschiedliche Herangehens-weisen benutzt: Zum Einen wurden monofunktionalisierte Bipyridin-Linker hergestellt, welche nach Einbringen in die Pore mit Schwermetallen wie Kupfer einen stabilen Komplex bilden sollen, der die Pore blockiert. Zum Anderen wurden Bishaloacetamide mit unterschiedlichen Kernen synthetisiert, welche direkt bei der Reaktion mit OmpG eine Querverstrebung durch die Pore bilden und damit die Leitfähigkeit der Pore reduzieren sollten. Von den hergestellten Bipyridin-Linkern zeigte eine Verbindung erfolgreichen Umsatz mit OmpG und es gelang von diesem Biohybrid eine Röntgenkristallstruktur zu erhalten, welche zwei Bipyridin-Linker kovalent in der Pore gebunden zeigt. ICP-Messungen des Kupferanteils in dem dialysierten Biohybrid zeigten, dass dieser in der Lage ist Kupfer zu binden, dabei allerdings keine vollständige Sättigung erreicht wurde. BLM-Messungen zur Bestimmung der Leitfähigkeit zeigten hingegen keine Änderung nach Zugabe von Kupfer(II)sulfat. Bei den Bishaloacetamiden wurde der Fokus auf Terphenyl- und Azakronenether-Rückräder gelegt. Es gelang Bishaloacetamide von einem ein wasserlöslichen Terphenyl, sowie von einer Azakrone mit Glycinspacern herzustellen und mit OmpG umzusetzen. Beide Umsetzungen zeigten uneindeutige Ergebnisse bezüglich der Querverknüpfung, allerdings gelang es Proteinkristall zu erhalten, welche allerdings nicht prozessiert werden konnten. Zur Modifikation einer VDAC-Deletionsmutante sollte ein chemisch modifiziertes Peptid über native chemical ligation (NCL) in VDAC eingebracht werden. Ein entsprechender Peptidthioester aus zehn Aminosäuren wurde mittels SPPS sowie mittels Fragmentsynthese hergestellt. Nur die Fragmentsynthese erbrachte das gewünschte C-Terminal entschützte Peptid in hoher Reinheit. Reaktionen, um dieses Peptid in den benötigten Ethylthioester für die NCL zu überführen, führten zu einer Mischung aus Ethylthio- und Methylester, welche nicht getrennt werden konnte. Es konnte kein sauberer Thioester für die NCL hergestellt werden

Beiträge zur Herstellung von Hybridkatalysatoren am Modell der Carboanhydrase II

Die Dissertation beschreibt zwei unterschiedliche Ansätze zur Herstellung von Hybridkatalysatoren. Einerseits die erfolgreiche Durchführung einer Huisgen Cycloaddition in der aktiven Tasche der Carboanhydrase II. Als Edukte dienten ein kovalent gebundenes Azid und ein mithilfe eines Sulfonamids im aktiven Zentrum verankertes Alkin. Die Reaktion konnte mithilfe von Kristallstrukturanalysen und massenspektroskopischen Analysen verfolgt und nachgewiesen werden. Andererseits beschäftigt sich die Arbeit mit Beiträgen zur Herstellung eines Hydrierungskatalysatorsystems, bestehend aus einem kovalent an die Carboanhydrase II angeknüpften Phosphin-Rhodium-Komplex. Im Rahmen der Arbeit war es möglich einen wasserlöslichen Phosphinliganden mit verschiedenen reaktiven Gruppen zur kovalenten Anknüpfung an ein Cystein zu synthetisieren

Studien zur Totalsynthese von Pristinamycin IIA und Synthese biologischer Synthons

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zwei Makrozyklisierungsvorläufer CAB und ABC zum totalsynthetischen Aufbau des Streptogramins Pristinamycin IIA in Betracht gezogen. Als gemeinsamer Vorläufer diente Amid AB, welches in einer neuartigen Reaktionssequenz in hoher Ausbeute stereoselektiv über neun Stufen (längste lineare Sequenz, LLS) aus den zwei Bausteinen A und B dargestellt werden konnte. Obwohl eine direkte Veresterung des AB-Bausteins mit dem neuartigen Dehydroprolin-Baustein C nicht möglich war, lieferte eine sequenzielle Route CAB in hoher Ausbeute (LLS: 16, 18%). Der Aufbau des ABC-Zyklisierungsvorläufers war mittels SmI2-vermittelter BARBIER- bzw. NHTK-Reaktion zwischen AB und C hingegen nicht möglich. Unter ähnlichen Bedingungen war die Makrozyklisierung des CAB-Vorläufers ebenfalls nicht erfolgreich. Im Gegensatz zum Vorläufer nach PANEK et al., eignet sich Dehydroprolin-CAB nicht als Substrat in einer reduktiven Addition für die Makrozyklisierung zum 23-gliedrigen Ring. Nach theoretischer Konformationsanalyse liegt die Vermutung nahe, dass die fehlende Präkoordination durch H-Brücken die Makrozyklisierung drastisch erschwert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte jedoch maßgeblich zu neuen Syntheserouten intermediärer Bausteine in hohen Ausbeuten und Stereoselektivitäten beigetragen und das Verständnis um die Chemie der Streptogramine erweitert werden. In Zusammenarbeit mit der AG ERB des Max-Plank- Instituts Marburg die Inkorporation von Extender-Substraten in die Phoslactomycin (Pn) PKS und 6-Deoxyerythronolid-B-Synthase (DEBS) untersucht. Dazu wurden biologische Synthons bereitgestellt, welche anschließend im downstream-processing angewendet wurden bzw. als Referenzproben dienten. Im Zuge der Selektivitätsuntersuchungen in der Dehydratase-Domäne der Pn PKS, konnten (Z,Z)- bzw. (E,Z)-Dienester und β-Hydroxyester dargestellt werden. Im zweiten Teilprojekt wurden Methyl-, Butyl- und Hexyl-substituierte Lactone als Referenzproben bereitgestellt. Insgesamt konnten alle Synthons im Rahmen des Kollaborationsprojekts stereoselektiv und in guten Ausbeuten synthetisiert werden. Deren anschließende Implementierung durch die AG ERB, sowohl in Pn PKS- als auch DEBS-Essays war ebenfalls erfolgreich, wobei Teile der Ergebnisse in einer gemeinsamen Publikation der Arbeitskreise KOERT und ERB veröffentlicht werden konnten

Beiträge zur Chemie funktionalisierter a-Bromsulfone, Cyclooctine und Diazaacene

a-Bromsulfone: In der vorliegenden Arbeit wurden diastereoselektive Reaktionen zur Synthese und Funktionalisierung von a-Bromsulfonen untersucht. Aufbauend auf vorher geleistete Arbeiten konnte die diastereoselektive Reaktion von g-Hydroxydibromiden mit Sulfinaten auf neue Substrate übertragen werden. Die Ergebnisse bestätigen die Annahme, dass die Diastereoselektivität vor allem von der konformativen Rigidität des eingesetzten gem Dibromids abhängt. Ein weiteres Ziel war, die Funktionalisierungsmöglichkeiten von a-Bromsulfonen zu untersuchen. Zunächst wurde untersucht, ob ein Methoxy-Bromsulfon, nach der Überführung in das Sulfonylcarbanion, diastereoselektiv mit Elektrophilen umgesetzt werden kann. Nach sorgfältiger Optimierung der Reaktionsbedingungen konnte die Reaktion mit verschiedenen Elektrophilen in sehr guten Diastereoselektivitäten von ≥ 10:1 durchgeführt werden. Dabei wurde bevorzugt das anti-Produkt gebildet. Als zweites wurde die Substitution des Bromatoms in Bromsulfonen durch Kohlenstoffnukleophile untersucht. In einer Kupfer-katalysierten Reaktion gelang die Substitution des Bromatoms durch eine Methylgruppe. Cyclooctine: Es konnte die Synthese von einem alkinfunktionalisiertem Cyclooctin erfolgreich fertiggestellt werden. Dies war in 9 linearen Stufen mit einer Gesamtausbeute von 13% möglich. Die Syntheseroute ermöglichte, durch den frühen Einbau eines Vinyltriflates, die Synthese weiterer funktionalisierter Cyclooctine. Ebenso konnten mit dem alkinfunktionalisiertem Cyclooctin erste Reaktionen an Testsystemen durchgeführt werden, die für den zukünftig geplanten Aufbau von Multilagen auf Si(001) hilfreich sein könnten. Diazaacene: Es konnten ausgehend von Naphthalin-2,3-diamin drei verschiedene selbstkomplementäre Diazatetracene und drei Diazapentacene in effizienten Synthesen dargestellt werden. Neben der Synthese wurden die optischen und elektrochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen untersucht, sowie die molekulare Packung der fluorierten Verbindungen im Kristall diskutiert

Synthese der C2,-C7-Seitenketten und des Dibenzofurans des Naturstoffs Fulicinerosid

2005 extrahierte die Arbeitsgruppe um T. Řezanka et al. auf der Suche nach Verbindungen mit interessanten biologischen und strukturellen Eigenschaften aus dem Schleimpilz Fulgio cinerea eine neue Verbindung, die sie Fulicinerosid nannten. Auf dem Weg zu einer Totalsynthese von Fulicinerosid wurden drei verschiedene Syntheserouten für das Dibenzofuran entwickelt, von denen die Formylierungsroute geeignet war, um das geschützte Aglycon darzustellen. Desweiteren wurden zwei Syntheserouten zur Darstellung der vollständigen C2-Seitenkette und der verkürzten C2-Seitenkette entwickelt. Auch konnte die C7-Seitenkette konvergent dargestellt werden. Die Synthese des Trisaccharides von Fulicinerosid war nicht Gegenstand dieser Promotionsarbeit. Mit der Synthese des geschützten Aglycons wurde die Grundlage für eine mögliche Totalsynthese gelegt