La technique du ganglion sentinelle appliquée au carcinome mammaire infiltrant (analyse du concept et validation clinique)

Le curage axillaire est l intervention standard pour l évaluation de l envahissement des ganglions axillaires des patientes atteintes d un cancer du sein infiltrant. Cette intervention, qui amène à ôter des ganglions indemnes de métastases dans les deux tiers des cas de petite tumeur, est source d une morbidité importante. La technique du ganglion sentinelle est une alternative au curage axillaire permettant de préciser l envahissement ganglionnaire avec une moindre morbidité. Nous avons étudié 4 questions majeures permettant de participer aux efforts d analyse et de validation de cette technique : quelle est la définition précise permettant de distinguer un ganglion sentinelle comme étant un ganglion sentinelle, quel est l impact clinique du choix d une sonde de radiodétection, comment doit être abordé l apprentissage de cette technique et quel est la faisabilité de cette technique sur un sous type anatomopathologique particulier comme le carcinome lobulaire infiltrant ?Axillary lymphadenectomy is the standard to evaluate lymph node involvement in the case of infiltrative breast carcinoma. This surgical procedure, which resects metastasis free lymph nodes in two third of patients with early breast cancer, leads to local morbidity. Sentinel lymph node concept is an alternative procedure to select patients with lymph node involvement with less morbidity than lymphadenectomy. We studied four main questions that participate in sentinel lymph node concept validation: what is the definition to use to define which node is a sentinel node, is the choice of a particular gamma probe provides any clinical impact, what is the best way to organize the learning curve, is sentinel lymph node concept accurate in the case of lobular infiltrative carcinoma.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

APPORT DES METHODES D'HYBRIDATION IN SITU FLUORESCENTE ET D'IMMUNOHISTOCHIMIE A L'ETUDE DES CARCINOMES CANALAIRES IN SITU ET DES CARCINOMES MAMMAIRES INVASIFS DES FEMMES JEUNES (DOCTORAT (BIOLOGIE MOLECULAIRE ET CELLULAIRE))

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CONCEPTION, ETUDE ET VALIDATION CLINIQUE D'UN DOSIMETRE THERMOLUMINESCENT MINIATURE POUR LA DOSIMETRIE IN VIVO EN RADIOTHERAPIE METABOLIQUE

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Optimisation des protocoles d'imagerie quantitative planaire pour la dosimétrie lors des études cliniques de radioimmunothérapie à l'iode 131

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Radioimmunothérapie du cancer médullaire de la thyroïde

Ce travail a évalué la toxicité et l'efficacité de la radioimmunothérapie (RIT) en deux temps avec l'anticorps bispécifique murin anti-CEA/anti-DTPA F6-734 et le haptène bivalent di-DTPA-131I (réactifs AES) chez des souris greffées avec un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) et chez 26 patients porteurs de récidives de CMT inclus dans une étude de phase I/II. Chez l'animal, la biodistribution des réactifs AES était plus favorable que celle du même anticorps anti-ACE directement marqué et la RIT en deux temps aussi efficace et moins toxique que la RIT en un temps. Des injections répétées de réactifs AES ou l'association avec le paclitaxel améliorait l'efficacité de la RIT sans altérer la tolérance, l'association ayant un effet synergique. Dans l'étude clinique, la toxicité hématologique a limité l'escalade de dose. La dose maximale tolérée était de 48 mCi/m2. Les résultats dosimétriques étaient favorables et quatre réponses tumorales ont été observées.This study evaluated toxicity and efficacy of two-step radioimmunotherapy (RIT) using anti-CEA/anti- DTPA F6-734 murine bispecific antibody F6-734 and di-DTPA-131I bivalent hapten (AES reagents) in mice grafted with a medullary thyroid carcinoma (MTC) and in 26 patients with recurrences of MTC enrolled in a phase I/II trial. In animal, biodistribution was more favorable with AES reagents than with directly labeled fragment of the same anti-CEA antibody. Two-step RIT was at least as efficient as one-step RIT, and markedly less toxic. Repeated injection of AES reagents increased RIT efficacy without increasing toxicity. Addition of paclitaxel improved RIT efficacy with synergistic effect, without increasing toxicity. In the clinical trial, dose-limiting toxicity was hematological, and maximum tolerated dose 48 mCi/m2. Dosimetric results were favorable and four tumor responses were observed.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Radioimmunothérapie alpha du myélome multiple

La radioimmunothérapie alpha permet de vectoriser un radioélément émetteur de particules alpha au contact de cellules tumorales. Nous avons appliqué cette thérapeutique pour le traitement du myélome multiple, dans le but de déterminer les modalités les plus adaptées à un passage vers des études cliniques ultérieures. La première étape a permis de déterminer l'anticorps et le radioélément le mieux adapté pour la radioimmunothérapie et de mieux comprendre les mécanismes de la mort cellulaire radioinduite par l'irradiation alpha. Nous avons mis en évidence des diffe rences de sensibilité des lignées de myélome multiple, ce qui nous a amené dans une deuxième étape à rechercher une majoration de l'efficacité de la radioimmunothérapie alpha par la combinaison de chimiothérapies anti-mitotiques. Nous avons observé un effet supra-additif entre la RIT alpha et le paclitaxel ou la doxorubicine. Enfin, dans une troisième étape, nous avons analysé l'implication de la voie de K-ras afin de comprendre les mécanismes de transduction du signal impliqués dans la réponse à la radioimmunothérapie alpha.Alpha-radioimmunotherapy can vectorize an alpha particle emitter to target cancer cells. We developed this technique for the treatment of multiple myeloma, with the goal of determining the best suited modalities for later clinical studies. A first step determined the antibody and the radionuclide best suited for radioimmunotherapy and to better understand the mechanisms of alpha-radioimmunotherapy induced cell death. We observed some difference in the radiosensitivity of cell lines and decided in a second step to increase the efficacy of alpha-radioimmunotherapy by combining chemotherapeutic drugs. We found a synergistic effect between alpha-RIT and paclitaxel or doxorubicin. In a third and last step, we analysed the K-ras pathway in order to understand signal transduction following alpha-radioimmunotherapy.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Fluorinated analogs of nucleosides and fluorinated tracers of gene expression for positron emission tomography

F-18-FDG is currently the only fluorinated tracer used in routine clinical positron emission tomography (PET). Fluorine 18 is considered as the ideal radioisotope for PET, thanks to a low positron energy, which not only limits the dose rate to the patients but also provides high-resolution images. Furthermore, the 110 min. physical half-life allows for high-yield radiosynthesis, transport from the production site to the imaging site, and imaging protocols that could span hours, which permits dynamic studies and assessing metabolic processes that may be fairly slow Recently, synthesis of fluorinated tracers from prosthetic group precursors, which allows easier radiolabeling of biomolecules, has given a boost to the development of numerous fluorinated tracers, Given the wide availability of fluorine 18, such tracers may well develop into important routine tracers. This article is a review of the literature concerning fluorinated analogs of nucleosides and fluorinated radiotracers of gene expression recently developed and under investigation