Identification of genetic variants associated with Huntington's disease progression: a genome-wide association study

Background Huntington's disease is caused by a CAG repeat expansion in the huntingtin gene, HTT. Age at onset has been used as a quantitative phenotype in genetic analysis looking for Huntington's disease modifiers, but is hard to define and not always available. Therefore, we aimed to generate a novel measure of disease progression and to identify genetic markers associated with this progression measure. Methods We generated a progression score on the basis of principal component analysis of prospectively acquired longitudinal changes in motor, cognitive, and imaging measures in the 218 indivduals in the TRACK-HD cohort of Huntington's disease gene mutation carriers (data collected 2008–11). We generated a parallel progression score using data from 1773 previously genotyped participants from the European Huntington's Disease Network REGISTRY study of Huntington's disease mutation carriers (data collected 2003–13). We did a genome-wide association analyses in terms of progression for 216 TRACK-HD participants and 1773 REGISTRY participants, then a meta-analysis of these results was undertaken. Findings Longitudinal motor, cognitive, and imaging scores were correlated with each other in TRACK-HD participants, justifying use of a single, cross-domain measure of disease progression in both studies. The TRACK-HD and REGISTRY progression measures were correlated with each other (r=0·674), and with age at onset (TRACK-HD, r=0·315; REGISTRY, r=0·234). The meta-analysis of progression in TRACK-HD and REGISTRY gave a genome-wide significant signal (p=1·12 × 10−10) on chromosome 5 spanning three genes: MSH3, DHFR, and MTRNR2L2. The genes in this locus were associated with progression in TRACK-HD (MSH3 p=2·94 × 10−8 DHFR p=8·37 × 10−7 MTRNR2L2 p=2·15 × 10−9) and to a lesser extent in REGISTRY (MSH3 p=9·36 × 10−4 DHFR p=8·45 × 10−4 MTRNR2L2 p=1·20 × 10−3). The lead single nucleotide polymorphism (SNP) in TRACK-HD (rs557874766) was genome-wide significant in the meta-analysis (p=1·58 × 10−8), and encodes an aminoacid change (Pro67Ala) in MSH3. In TRACK-HD, each copy of the minor allele at this SNP was associated with a 0·4 units per year (95% CI 0·16–0·66) reduction in the rate of change of the Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Total Motor Score, and a reduction of 0·12 units per year (95% CI 0·06–0·18) in the rate of change of UHDRS Total Functional Capacity score. These associations remained significant after adjusting for age of onset. Interpretation The multidomain progression measure in TRACK-HD was associated with a functional variant that was genome-wide significant in our meta-analysis. The association in only 216 participants implies that the progression measure is a sensitive reflection of disease burden, that the effect size at this locus is large, or both. Knockout of Msh3 reduces somatic expansion in Huntington's disease mouse models, suggesting this mechanism as an area for future therapeutic investigation

Approche éco-systémique

Dominique Godefroy de l\u27IFREMER présente une intervention sur l\u27environnement littoral et marin au coeur du développement de nos territoires

Bilan de douze années de suivi sanitaire de la conchylicultue en baie des Veys

La baie des Veys est caractérisée par l'ampleur de son bassin versant composé des réseaux hydrographiques de l'Aure et la Vire, ainsi que ceux de la Douve et la Taute. Les apports de pollution bactérienne y sont d'origine multiple. La baie des Veys, classée salubre en 1980, est aujourd'hui le deuxième bassin ostréicole normand. Elle constitue une zone particulièrement sensible tant au niveau environnemental qu'au niveau économique. Cette étude permet de faire le point sur la salubrité bactériologique de ce secteur conchylicole. Le traitement des données bactériologiques est réalisé sur les douze dernières années. L'analyse des résultats obtenus sur les coquillages de chacune des dix stations de suivi, nous conduit à: - identifier trois zones en fonction de leur niveau de contamination en relation avec les apports terrigènes. Cette définition sectorielle permet de proposer une optimisation du suivi du secteur conchylicole sur trois stations de prélèvements, - constater, d'après la réglementation française (arrêté du 12 octobre 1976), que ce secteur pourrait être à nouveau classé en zone insalubre, - envisager, d'après la directive communautaire (N° 911492 du 15 juillet 1991) et sa future traduction en droit français, un classement en zone "B"

Avis de l'ifremer concernant le projet de substitution de 9 concessions de captage / élevage de moules sur filières au large de Zuycoote.

Avis de l'Ifremer sur un projet de substitution de 9 concessions de captage/élevage de moules sur filières entre deux sociétés exploitantes

Avis de l'Ifremer sur le projet de découpage de la zone de production de coquillages vivants n°62-07 en deux sous-zones

Avis de l'Ifremer de Boulogne-sur-Mer sur le découpage en deux sous-zones de la zone de production de coquillages vivants n° 62-07 Wimereux à la demande de la DDTM- Délégation à la Mer et au Littoral du Pas-de-Calai

Projets de schéma des structures. Département du Nord

Avis de l'Ifremer sur le projet de schéma des structures du département du Nor

Accessibilité pour les aveugles dans le cadre de la visite d?un musée

International audience