Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 1. Блокаторы кальциевых каналов

Cardiovascular diseases (CVD) are widespread and the leading cause of morbidity and mortality worldwide. Drugs for the treatment of CVD have been developed since the beginning of the 20th century. To date, a large number of cardioprotective agents of various classes have been created. Nevertheless, the need for the development and development of new effective and safe drugs for the treatment of cardiovascular diseases remains. Literature data indicate that a huge number of cardioprotective agents of various generations and mechanisms correspond to a single generalized pharmacophore model containing two aromatic nuclei linked by a linear linker. In this regard, we put forward the concept of creating a new generation of cardioprotective drugs with a multi-targeting mechanism of action within the indicated pharmacophore model. This work begins a series of literature reviews devoted to the generalization of currently known compounds with cardioprotective properties in a series of compounds corresponding to the pharmacophore model of linked biaromatic compounds. The first part presented here describes calcium channel blockers with cardioprotective effects.Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) широко распространены, являясь ведущей причиной заболеваемости и смертности во всём мире. Лекарства для лечения ССЗ разрабатываются практически с начала 20 века. К настоящему времени создано большое количество кардиопротекторных средств различных классов. Тем не менее потребность в разработке новых эффективных и безопасных лекарств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется. Данные литературы свидетельствуют о том, что огромное количество кардиопротекторных средств различных поколений и механизмов соответствует единой обобщённой фармакофорной модели, содержащей два ароматических ядра, связанных линейным линкером. В связи с этим мы выдвинули концепцию создания нового поколения кардиопротекторных препаратов с мультитаргетным механизмом действия в рамках указанной фармакофорной модели. Настоящая работа начинает серию обзоров литературы, посвящённых обобщению известных в настоящее время соединений с кардиопротекторными свойствами в ряду соединений, соответствующих фармакофорной модели биароматических соединений, связанных линейным линкером. В представленной первой части описываются блокаторы кальциевых каналов с кардиопротекторным действием. антиаритмики; кардиопротекторы; блокаторы Са2+-каналов; биароматические соединени

Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 6. Бета-блокаторы

β-Blockers are one of the oldest classes of cardioprotectors used in the treatment of cardiovascular diseases. They reduce the heart rate, have a hypotensive effect, inhibit myocardial contractility and have antiarrhythmic properties. In the series of biaromatic compounds with a linear linker, there is a quite large group of β-blockers, which in addition to two aromatic nuclei contain a 1,2-dihydroxy-3-aminopropane fragment in the linker, that is the key for the presence of β-blocking activity. Among the compounds of this group are widely used drugs nebivolol and carvedilol, which are used in the treatment of chronic heart failure and arterial hypertension.β-Адреноблокаторы — один из старейших классов кардиопротекторов, применяемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Они уменьшают частоту сердечных сокращений, имеют гипотензивное действие, угнетают сократимость миокарда и обладают антиаритмическими свойствами. В ряду биароматических соединений с линейным линкером имеется достаточно обширная группа β-блокаторов, которые помимо двух ароматических ядер содержат в линкере 1,2-дигидрокси-3-аминопропановый фрагмент — ключевой для наличия β-блокирующей активности. Среди соединений этой группы имеются широко применяемые препараты небиволол и карведилол, которые используются при терапии хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии

Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 3. Блокаторы натриевых каналов

This review continues a series of reviews on the analysis of compounds with cardioprotective properties in a number of biaromatic structures, which include a range of sodium channel blockers. Among voltage-gated sodium channels, the Nav1.5 isoform is the most abundant in the heart. Sodium channel blockers have historically been called "class I antiarrhythmics". Among the compounds of this type, a biaromatic structure mainly have the Nav1.5 late current blockers belonging to the Id subclass of antiarrhythmic drugs. Leader molecules from this subgroup, such as ranolazine, GS-458967, and F15845, reduce action potential recovery time and suppress trigger activity induced by early post-depolarization. They are effective for the treatment of stable angina and ventricular tachycardia.Настоящий обзор продолжает серию обзоров по анализу соединений с кардиопротекторными свойствами в ряду биароматических структур, к которым относится и ряд блокаторов натриевых каналов. Среди потенциал-зависимых натриевых каналов наиболее представленной в сердце является изоформа Nav1.5. Блокаторы натриевых каналов исторически получили название «антиаритмики I класса». Среди соединений этого типа биароматическое строение имеют преимущественно блокаторы позднего тока Nav1.5, относящиеся к подклассу Id антиаритмических средств. Лидерные молекулы из этой подгруппы, такие как ранолазин, GS-458967, и F15845 снижают время восстановления потенциала действия и подавляют триггерную активность, вызванную ранней постдеполяризацией. Они эффективны для лечения стабильной стенокардии и желудочковой тахикардии

Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 2. Блокаторы HCN-каналов

Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide–gated (HCN) channels, primarily their HCN4 subtype, are one of the promising targets for the development of cardioprotective agents. HCN channel blockers have a selective bradycardic effect, preserving myocardial contractility and diastolic function and not affecting the electrophysiological parameters of the heart. This review continues a series of reviews on the analysis of compounds with cardioprotective properties in a number of biaromatic structures, which include a wide range of HCN channel blockers.Управляемые циклическими нуклеотидами гиперполяризационно-активируемые каналы (HCN-каналы), прежде всего, их HCN4-подтип, являются одной из перспективных мишеней для разработки кардиопротекторных средств. Блокаторы HCN-каналов обладают селективным брадикардическим действием, сохраняя сократимость миокарда и диастолическую функцию и не оказывая влияния на электрофизиологические параметры сердца. Настоящий обзор продолжает серию обзоров по анализу соединений с кардиопротекторными свойствами в ряду биароматических структур, к которым относится и широкий ряд блокаторов HCN-каналов

Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 4. Блокаторы и модуляторы калиевых hERG-каналов

The hERG subtype potassium channel (Kv11.1) is one of the most important and one of the most studied biological targets for the creation of cardioprotective agents. A large number of both blockers and activators/modulators of the hERG channel have been described with biaromatic structure. Substances with an hERG-mechanism are used primarily for the effective regulation of the action potential duration in the heart tissues and for the control of the QT interval on the electrocardiogram. Among the hERG blockers, the most well-known drug is dofetilide, which is used to maintain sinus rhythm in atrial fibrillation. The review presents all currently known ligands of the hERG channel with a biaromatic structure and the data on their biological properties.Калиевый канал hERG-подтипа (Kv11.1) является одной из важнейших и одной из наиболее изученных биологических мишеней для создания кардиопротекторных средств. В ряду биароматических соединений описано большое количество как блокаторов, так и активаторов/модуляторов hERG-канала. Вещества с hERG-механизмом используются прежде всего для эффективной регуляции длительности потенциала действия в тканях сердца и контроля интервала QT на электрокардиограмме. В ряду блокаторов hERG наиболее известным препаратом является дофетилид, который используется для поддержания синусового ритма при мерцательной аритмии. В обзоре рассмотрены все известные на сегодняшний день лиганды hERG-канала с биароматической структурой и данные об их биологических свойствах

Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы

Metalloproteinase was discovered by Gross and Lapierre in 1962 for the first time. Since then, more than 20 enzymes of this family have been characterized, and their functions have been studied in detail. Metalloproteinases take part in blood pressure regulation, the cell matrix extension and remodeling, anesthesia, multiple sclerosis, blood coagulation, wound healing, tumor transformation and metastasis, etc. This review covers structure of matrix metalloproteinases, their mechanism of action, as well as MMP's endogenous and exogenous inhibitors. A special place is occupied by analysis of approaches to matrix metalloproteinases synthetic inhibitors and their activity. This review demonstrates the perspectivity of new selective matrix metalloproteinase inhibitors design.В 1962 г. Gross J и Lapierre C впервые была обнаружена металлопротеиназа. С тех пор было охарактеризовано более 20 ферментов этого семейства, а также подробно изучены их функции. Металлопротеиназы учавствуют в регуляции кровяного давления, развитии и ремоделировании клеточного матрикса, обезболивании, рассеянном склерозе, процессе свертывания крови, заживления ран, в процессах опухолевой трансформации и метастазирования и др. Настоящий обзор посвящён рассмотрению представлений о структуре матриксных металлопротеиназ, механизме их действия, а так же эндогенным и экзогенным ингибиторам матриксных металлопротеиназ. Особый акцент сделан на анализе подходов к дизайну синтетических ингибиторов матриксных металлопротеиназ и их активности. Представленный обзор демонстрирует перспективность конструирования новых селективных ингибиторов матриксных металлопротеиназ

Подходы к прогнозированию аффинности лигандов 18 кДа транслокаторного белка TSPO с целью создания молекул с нейропсихотропной активностью человека (HUVEC)

Predict of anxiolytic activity and affinity for the translocator protein (TSPO), compounds in the 1-arylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide series by QSAR (Quantitative structure-activity relationship) and molecular docking was carried out. 9 Models were created from a combination of three methods of machine learning (ASNN, FSMLR, PLS) with a different set of 2D fragmented descriptors (OEState, ISIDA, GSFrag). For the validation of the model, 5-fold cross-checking was used. For molecular docking, the following programs were used: for building 3D ligand models, Marvin software package from ChemAxon, preparation of protein 2MGY (Protein Data Bank) was performed in AutodockTools, and to establish the affinity of Autodock 4.2. In addition, a study was made of the hydrophobic correspondence in the PLATINUM web service. As a result of these studies, the most promising TSPO ligands were identified. Also, the structure-property relationship was evaluated.Выполнено прогнозирование аффинности к 18 кДа транслокаторному белку (TSPO) соединений в ряду 1-арилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидов методами QSAR (Quantitative structure-activity relationship) и молекулярного докинга. Были созданы 9 моделей из комбинации трёх методов машинного обучения (ASNN, FSMLR, PLS) с различным набором 2D фрагментарных дескрипторов (OEState, ISIDA, GSFrag). Для валидации модели использовался 5-кратный перекрёстный контроль. Для молекулярного докинга использовались следующие программы: для построения 3D моделей лигандов программный пакет Marvin от ChemAxon, подготовка белка 2MGY (Protein Data Bank) выполнялась в AutodockTools, а для установления аффинности Autodock 4.2. дополнительно было проведено исследование гидрофобного соответствия в веб-сервисе PLATINUM. В результате данных исследований были выявлены наиболее перспективные лиганды TSPO. Произведён анализ связи структура-аффинность

Лиганды сигнальных белков Ерас как инструменты для изучения их биологической активности и создания новых оригинальных лекарственных средств

The review discusses modern views about the structure and functions of Epac proteins (exchange proteins directly activated by cyclic adenosine monophosphate). The involvement of Epac proteins both in the regulation of the physiological functions of the body and in the initiation of various pathological processes allows to consider them as a fundamentally new biological target for creating original, highly effective drugs. Information on existing Epac protein agonists and antagonists was collected, and the influence of Epac ligands structure on the values of their affinity and selectivity was analyzed. Presumptive mechanisms of the interaction of ligands with Epac proteins are presented.В обзоре рассмотрены современные представления о строении и функциях белков Ерас (exchange proteins directly activated by cAMP, обменные белки, напрямую активируемые циклическим аденозинмонофосфатом). Вовлечённость белков Ерас как в регуляцию физиологических функций организма, так и в инициации различных патологических процессов позволяет рассматривать их как принципиально новую биомишень для создания оригинальных, высокоэффективных лекарственных средств. Собраны сведения о существующих агонистах и антагонистах белков Ерас, проанализировано влияние строения лигандов Ерас на значения их аффинности и селективности. Представлены предполагаемые механизмы взаимодействия лигандов с белками Ерас

Summary of three dimensional pump testing of a fractured rock aquifer in the western Siberian Basin

A group of scientists from the Savannah River Technology Center and Russia successfully completed a 17 day field investigation of a fractured rock aquifer at the MAYAK PA nuclear production facility in Russia. The test site is located in the western Siberian Basin near the floodplain of the Mishelyak river. The fractured rock aquifer is composed of orphyrites, tuff, tuffbreccia and lava and is overlain by 0.5--12 meters of elluvial and alluvial sediments. A network of 3 uncased wells (176, 1/96, and 2/96) was used to conduct the tests. Wells 176 and 2/96 were used as observation wells and the centrally located well 1/96 was used as the pumping well. Six packers were installed and inflated in each of the observation wells at a depth of up to 85 meters. The use of 6 packers in each well resulted in isolating 7 zones for monitoring. The packers were inflated to different pressures to accommodate the increasing hydrostatic pressure. A straddle packer assembly was installed in the pumping well to allow testing of each of the individual zones isolated in the observation wells. A constant rate pumping test was run on each of the 7 zones. The results of the pumping tests are included in Appendix A. The test provided new information about the nature of the fractured rock aquifers in the vicinity of the Mishelyak river and will be key information in understanding the behavior of contaminants originating from process wastes discharged to Lake Karachi. Results from the tests will be analyzed to determine the hydraulic properties of different zones within the fractured rock aquifer and to determine the most cost effective clean-up approach for the site

Сравнительное изучение антиишемической активности триметазидина и соединения АЛМ-802 в условиях эндотелиальной дисфункции

Resume. Methods. Acute subendocardial myocardial ischemia in anesthetized rats (urethane 1300 mg/kg, i.p.) was caused by isoproterenol (20 |jg/kg/ min, i.v.). Endothelial dysfunction was induced, causing hyperhomocysteinemia in rats (methionine 3 g/kg intragastrically 1 time per day for 7 days). The aim. To study on the subendocardial ischemia model in rats the peculiarities of the anti-ischemic action of p-FOX inhibitor trimetazidine and trihydrochloride N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine constructed on the basis of its structure (compound ALM-802) under conditions of endothelial dysfunction. Results. It was shown that in rats with an intact vascular bed and the reference drug trimetazidine (30 mg/kg, i.v.) and the compound ALM-802 (2 mg/kg, i.v.) demonstrated pronounced anti-ischemic activity, while in animals with endothelial dysfunction only the compound ALM-802 was effective. Conclusion. Endothelial dysfunction prevents the implementation of the trimetazidine anti-ischemic action, but does not affect on the compound ALM-802 effect. When studying the anti-ischemic properties of new pharmacological substances, it is advisable to carry out a certain part of the experiments in model experiments that reproduce endothelial dysfunction.Цель исследования. Изучить на модели субэндокардиальной ишемии у крыс особенности антиишемического действия p-FOX ингибитора триметазидина и сконструированного на основе его структуры тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (соединение АЛМ-802) в условиях эндотелиальной дисфункции. Материал и методы. Острую субэндокардиальную ишемию миокарда у наркотизированных крыс (уретан 1300 мг/кг, в/б) вызывали путём инфузии изопротеренола (20 мкг/кг/мин, в/в). Эндотелиальную дисфункцию индуцировали, вызывая у крыс гипергомоцистеинемию (метионин 3 г/кг внутрижелудочно 1 раз в сутки в течение 7 дней). Результаты. Показано, что у крыс с интактным сосудистым руслом и эталонный препарат триметазидин (30 мг/кг, в/в), и соединение АЛМ-802 (2 мг/кг, в/в) проявляют выраженную антиишемическую активность, тогда как у животных с эндотелиальной дисфункцией эффективно только соединение АЛМ-802. Заключение. Эндотелиальная дисфункция препятствует реализации антиишемического действия триметазидина, но не влияет на таковое соединения АЛМ-802. При изучении антиишемических свойств новых фармакологических веществ определённую часть экспериментов целесообразно проводить в модельных экспериментах, воспроизводящих эндотелиальную дисфункцию