Hipogonadyzm hipogonadotropowy u rodzeństwa z mutacją w genie receptora dla GnRH

Hypogonadotropic hypogonadism (HH) is characterised by delayed puberty and infertility. Congenital HH comprises Kallmann syndrome with hypo-/anosmia and idiopathic HH (IHH). The genetic origin remains unknown in most cases, but the defective GnRH receptor gene (GNRHR) accounts for a considerable proportion of IHH. Here we describe a pair of siblings diagnosed with IHH. Aged 17 years, the boy was referred because of short stature (162 cm) and overweight (62.5 kg). He presented no signs of puberty, bone age of 14.5 years and insulin resistance. His sister, aged 16 years, also displayed delayed puberty. She was 166 cm tall and weighed 52 kg; her bone age was 12.5 years. Pelvic ultrasonography showed an infantile uterus and fibrous ovaries. In both siblings, serum gonadotropins were extremely low, and non-responsive to GnRH. Testosterone (1.38 nmol/l) and IGF1 (273 ng/ml) were decreased in the boy, although the girl did not present IFG1 deficiency. Her serum oestradiol was 10 pg/ml. MRIs of the hypothalamo-pituitary region and olfactory bulbs revealed them to be normal. The patients’ sense of smell was unaltered. Their parents appeared to be first degree cousins. Considering the clinical data and potentially autosomal recessive HH transmission, the GNRHR gene was screened. The siblings turned out to be homozygous for the G416A transition, which had previously been identified in other HH individuals. The parents were heterozygous mutation carriers. The proband, moderately responding to LH, was started on low dose testosterone replacement, and his sister on transdermal oestradiol. Molecular data indicative of GnRH resistance could guide their future therapy should they desire fertility restoration. Further observations of the male patient may provide insights into androgen’s influence on body mass, growth and insulin sensitivity. (Pol J Endocrinol 2011; 62 (3): 264–267)Hipogonadyzm hipogonadotropowy (HH) charakteryzuje się opóźnionym dojrzewaniem i bezpłodnością. Wrodzony HH obejmuje zespół Kallamana z hipo-/anosmią oraz przypadki idiopatyczne (IHH). Podłoże genetyczne choroby pozostaje zazwyczaj niejasne, choć defekty genu receptora dla GnRH (GNRHR) odpowiadają za istotną część przypadków. W pracy zaprezentowano opis pary rodzeństwa z rozpoznanym IHH. W wieku 17 lat u chłopca przeprowadzono konsultację z powodu niskorosłości (162 cm) i nadwagi (62,5 kg). Badania wykazały brak dojrzewania płciowego, wiek kostny oceniono na 14,5 roku oraz stwierdzono insulinooporność. U 16-letniej siostry również występowało opóźnione dojrzewanie. Chora miała 166 cm wzrostu, ważyła 52 kg; wiek kostny oceniono na 12,5 roku. Badanie ultrasonograficzne wykazało obecność dziecięcej macicy i włóknistych struktur jajników. U obojga rodzeństwa stwierdzono niskie stężenia gonadotropin w surowicy, bez reakcji na GnRH. Stężenie testosteronu (1,38 nmol/l) oraz IGF1 (273 ng/ml) były obniżone u chłopca, podczas gdy u dziewczynki nie wykazano niedoboru IGF1. Stężenie estradiolu w jej surowicy wynosiło 10 pg/ml. U obojga rezonans magnetyczny nie wykazał patologii okolicy podwzgórzowo-przysadkowej ani opuszek węchowych. Poczucie węchu nie było zaburzone. Rodzice dzieci okazali się kuzynostwem pierwszego stopnia. Biorąc pod uwagę dane kliniczne oraz prawdopodobne autosomalne recesywne dziedziczenie HH, do badań molekularnych wybrano gen GNRHR. U rodzeństwa wykryto homozygotyczną tranzycję G416A, wcześniej opisywaną u innych chorych. U rodziców wykazano heterozygotyczne nosicielstwo mutacji. U probanda, wobec słabej reakcji na LH, włączono substytucję niskimi dawkami testosteronu, a u jego siostry — przezskórny preparat estradiolu. Z uwagi na oporność na GnRH wyniki badań molekularnych mogą wspomóc przyszłe decyzje terapeutyczne w przypadku prób indukcji gametogenezy. Dalsza obserwacja chłopca może dostarczyć danych na temat wpływu androgenów na skład masy ciała, wzrastanie oraz insulinowrażliwość. (Endokrynol Pol 2011; 62 (3): 264–267

The role of adipose tissue in the endocrine system

Obecnie tkanka tłuszczowa nie jest już postrzegana wyłącznie jako magazyn energetyczny; uważa się, że aktywnie uczestniczy w przemianach metabolicznych ustroju. Wiele specyficznych receptorów umożliwia jej reakcję na różne sygnały. Natomiast jako źródło licznych substancji, zwanych adipokinami, tkanka tłuszczowa stanowi organ dokrewny. Leptyna wskazuje na całkowitą zawartość tłuszczu w ustroju oraz oddziałuje z podwzgórzowymi ośrodkami sytości w regulacji pobierania pokarmu (jej kontrpartnerem jest grelina pochodzenia żołądkowego). W mniejszym stopniu wpływa także na czynność osi podwzgórze-przysadka-tarczyca. Adiponektyna i rezystyna to para hormonów tkanki tłuszczowej wpływających na insulinowrażliwość/insulinooporność w różnych tkankach. Stopniowo odkrywa się i opisuje funkcję nowych adipokin. Ostatnie badania dotyczyły apeliny i wisfatyny, które prawdopodobnie modyfikują wydzielanie i działanie insuliny. Obserwuje się także różnice między czynnością wydzielniczą trzewnej i podskórnej tkanki tłuszczowej oraz różne ich efekty wątrobowe. Ilość wydzielanych adipokin jest dodatkowo uzależniona od zwiększenia lub zmniejszenia ilości tkanki tłuszczowej. Adipokiny należy analizować w odniesieniu do cukrzycy oraz zespołu metabolicznego, w którym otyłość jest zaburzeniem osiowym. Ponadto tkanka tłuszczowa, biorąc udział w precyzyjnej regulacji miejscowej oraz ogólnej równowagi steroidowej, jest miejscem przemian steroidów. Mimo braku klinicznie jawnego procesu zapalnego, tkanka tłuszczowa okazała się źródłem cytokin prozapalnych: czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α, tumor necrosis factor α), interleukiny 6 (IL-6, interleukin 6), czynnika chemotaktycznego monocytów (MCP-1, monocyte chemoattractant protein), a także czynników modyfikujących procesy krzepnięcia i fibrynolizy - inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1, plasminogen-activator inhibitor-1). Czynniki te mogą odgrywać ważną rolę w patogenezie powikłań mikro- i makronaczyniowych, charakterystycznych dla zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2.Adipose tissue is no longer considered solely as body fuel deposit but rather as an active participant of metabolic changes. Many specific receptors enable it to respond to different signals. As a source of numerous substances called adipokines the fat tissue constitutes an endocrine organ. The function of novel adipokines is progressively investigated and described. Leptine reflects total mass of body fat and interplays with hypothalamic satiety centers in regulation of feeding (its counter-partner is ghrelin of gastric origin) and to a lesser extent with the function of hypothalamopituitary- thyroid axis. Adiponectin and resistin are another pair of adipocyte hormones, which influence sensitivity/resistance to insulin in different tissues. Apelin and visfatin, most recently discovered adipokines, seem to modify insulin secretion and action.Some differences are observed between visceral and subcutaneous adipose tissue secretory function as well as different liver effects. Changes in amounts of secreted adipokines are also induced by expansion or vanishing of the fat tissue. Adipokines should be analysed in relation to diabetes and metabolic syndrome, where obesity is an axial disorder. Besides, the adipose tissue is a place of steroids’ conversion and participates in precise regulation of local and general steroids’ balance. Adipose tissue was revealed a source of so called inflammatory cytokines (TNFα, IL-6, MCP-1) and factors affecting fibrinolysis and coagulation (PAI-1), despite lack of overt clinical signs of inflammation. They may play an important role in the pathogenesis of micro- and macrovascular complications, which are characteristic for metabolic syndrome and type 2 diabetes

Brak związku polimorfizmów genu HSD11B1 z otyłością i cechami zespołu metabolicznego u polskich dzieci i młodzieży

Introduction. Obesity and its related disorders, clustered into metabolic syndrome (MetS), are increasingly diagnosed in children and adolescents. Clinical features, which define MetS are also encountered in patients with glucocorticoid excess. Since no evident hypercortisolaemia was detected in obesity and MetS, investigations turned to the local modulators of cortisol action. 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, encoded by HSD11B1 gene, controls tissue availability of cortisol by its regeneration from inert cortisone. Changes in HSD11B1 expression and enzyme activity may be influenced by its sequence variants and seem implicated in MetS pathogenesis. Our study was designed to evaluate plausible association of the HSD11B1 polymorphisms with early-onset obesity and features of MetS in Polish children and adolescents. Material and methods. The study comprised of 258 obese children (136 females), aged 12.3 ± 3.6 years, with excessive body mass lasting 7.1 ± 3.8 years. Anthropometric and blood pressure measurements, baseline biochemical analyses and oral glucose tolerance test were performed in all participants. Genotyping of the HSD11B1 variants rs12086634, rs846910, rs4844880, and rs3753519 was conducted in obese youth and compared with 568 lean blood donors. Results. Mean relative body mass index in obese cohort was 164.7 ± 27.1%. Hypertension was detected in 12.4%, impaired fasting glucose in 8.9%, impaired glucose tolerance in 10.8%, diabetes in 2.7%, and dyslipidemia in 31.4% children and adolescents. None of the studied HSD11B1 polymorphisms dis­played significant difference in frequency between obese and lean individuals. MetS was diagnosed in 27.6% of 203 patients with obesity aged 10–18 years. Further genotype-stratified analyses of relationship between HSD11B1 variants and particular features of MetS did not confirm increased susceptibility to develop early-onset hyperglycaemia, dyslipidaemia and hypertension in carriers of specific genotypes at rs4844880, rs846910, rs3753519, and rs12086634 (p ≥ 0.05 in all tests). Conclusion. Our study does not support the implication of the HSD11B1 polymorphisms in early-onset obesity and other features of MetS.  Wstęp. Otyłość i związane z nią zaburzenia wchodzące w skład zespołu metabolicznego (MetS) są coraz częś­ciej rozpoznawane u dzieci i młodzieży. Cechy kliniczne definiujące MetS stwierdza się również u chorych z nadmiarem glikokortykosteroidów. Ponieważ w oty­łości, jak również w MetS nie wykazano jednoznacznie hiperkortyzolemii, podjęto badania miejscowych modulatorów działania kortyzolu. Dehydrogenaza 11b-hydroksysteroidowa typu 1, kodowana przez gen HSD11B1, kontroluje tkankową dostępność kortyzolu poprzez jego regenerację z nieaktywnego kortyzonu. Indywidualna ekspresja HSD11B1 oraz aktywność enzymu mogą zależeć od polimorficznych wariantów sekwencji genu i wiązać się z patogenezą MetS. Niniej­sze badanie miało na celu ocenę możliwego związku polimorfizmów genu HSD11B1 z wcześnie występującą otyłością i cechami MetS u polskich dzieci i młodzieży. Pacjenci i metody. Badaniem objęto 258 otyłych dzieci (136 dziewczynek) w wieku 12,3 ± 3,6 roku, z nadmierną masą ciała od 7,1 ± 3,8 roku. U wszystkich wykonano pomiary antropometryczne i ocenę ciśnienia tętniczego, podstawowe analizy biochemiczne oraz do­ustny test tolerancji glukozy. Genotypowanie HSD11B1 rs12086634, rs846910, rs4844880 oraz rs3753519 przeprowadzono u otyłych chorych i porównano z 568 zdrowymi szczupłymi dawcami krwi. Wyniki. Średni względny wskaźnik masy ciała w grupie otyłych wynosił 164,7 ± 27,1%. Nadciśnienie wykryto u 12,4%, nieprawidłową glikemię na czczo u 8,9%, upośledzoną tolerancję glukozy u 10,8%, cukrzycę u 2,7%, a dyslipidemię u 31,4% dzieci i młodzieży. Nie wykazano istotnej różnicy częstości występowania żadnego z badanych polimorfizmów genu HSD11B1 między osobami otyłymi i szczupłymi. Zespół metaboliczny rozpoznano u 27,6% z 203 otyłych dzieci w wieku 10–18 lat. Dalsze analizy związku wariantów genu HSD11B1 i cech MetS z podziałem na genotypy nie potwierdziły zwiększonej podatności do rozwoju wczesnej hiperglikemii, dyslipidemia czy nadciśnienia u nosicieli specyficznych genotypów rs4844880, rs846910, rs3753519 lub rs12086634 (p ≥ 0,05 we wszystkich testach). Wniosek. Wyniki przeprowadzonego badania nie potwierdzają związku polimorfizmów genu HSD11B1 z wczesnym rozwojem otyłości ani innych cech zespołu metabolicznego

Nadekspresja miR-652-5p u chorych z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1

Wstęp. MicroRNA (miRNA) to krótkie, niekodujące RNA, które regulują ekspresję genów na poziomie potransktypcyjnym. Cząsteczki miRNA odgrywają istotną rolę w regulacji centralnej i obwodowej tolerancji immunologicznej, dlatego analiza niekodujących RNA w cukrzycy typu 1 (T1D) jest istotnym problemem badawczym. Celem badania była analiza ekspresji miR-652-5p w nowo zdiagnozowanych przypadkach cukrzycy typu 1 oraz ocena miejsc wiązania miR-652-5p w potencjalnych genach docelowych ADAR i MARCH5. Metody. Analiza ekspresji miR-652-5p została przeprowadzona w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej dzieci z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1 (n = 28) oraz w dobranej pod względem wieku grupie kontrolnej (n = 28) na podstawie metody PCR w czasie rzeczywistym. Miejsca wiązania miR-652-5p w genach docelowych zostały ocenione z wykorzystaniem układu reporterowego lucyferazy. Wyniki. Analiza ekspresji wykazała podwyższony poziom miR-652-5p u pacjentów z T1D w porównaniu z grupą zdrowych dawców (p < 0,05). Ocena miejsc wiązania w układzie reporterowym lucyferazy nie wskazała genu ADAR i MARCH5 jako potencjalnych genów docelowych miR-652-5p. Wnioski. Przeprowadzone badania wskazały miR-652-5p jako potencjalny biomarker cukrzycy typu 1

Wartość diagnostyczna wybranych markerów biochemicznych w diagnostyce wznowy raka rdzeniastego tarczycy — porównanie kalcytoniny, prokalcytoniny, chromograniny A i antygenu karcynoembrionalnego

Introduction: Medullary thyroid cancer (MTC) is a malignancy of the thyroid gland, which derives from parafollicular C cells. Periodic measurement of biochemical markers of MTC remains a crucial part of patient follow-up and disease monitoring. The aim of the study was to compare the diagnostic value of four selected markers — calcitonin (Ct), procalcitonin (PCT), chromogranin A (CgA), and carcinoembryonic antigen (CEA). Material and methods: Patients with histopathologically confirmed MTC hospitalised in a single department between January 2015 and December 2015 were included in the study. Patients were subdivided into two groups: a remission group and an active disease group, based upon serum markers of MTC and imaging. Levels of Ct, PCT, CgA, and CEA were compared between the groups. Results: Forty-four patients were included; 20 patients presented active disease and 24 were in remission. All patients with active disease had Ct exceeding the upper limit of normal range (10 pg/mL) — for that threshold the sensitivity was 100.0% and the specificity was 73.9%; for the best-fit threshold of 121.0 pg/mL the specificity was 95.8% with sensitivity 100.0%. There was significant correlation between Ct and PCT — p < 0.000001, r = 0.93. All patients with active disease exceeded the upper limit of the normal range (0.5 ng/mL) — for that threshold the sensitivity was 100.0% and the specificity was 83.3%; for the best-fit threshold of 0.95 ng/mL the specificity was 95.8% with sensitivity 100.0%. In case of CEA for the best-fit threshold of 12.66 ng/mL the specificity was 100.0% with sensitivity 57.9%; for CgA the best-fit threshold was 75.66 ng/mL with specificity 83.3% and sensitivity 75.0%. Conclusions: Our study confirms that PCT can be considered as an equivalent alternative for measurement of calcitonin. On the other hand, it is also worth noting that MTC can be a rare cause of very high levels of PTC not resulting from infectious diseases. The diagnostic value of CEA and chromogranin A is much lower and can be within the normal range even in patients with advanced, metastatic MTC. They should be used only as accessory markers.Wstęp: Rak rdzeniasty tarczycy (RRT) to nowotwór złośliwy tarczycy wywodzący się z przypęcherzykowych komórek C. Okresowa kontrola markerów biochemicznych RRT stanowi kluczowy element prowadzenia pacjenta i monitorowania choroby. Celem obecnej pracy było porównanie wartości diagnostycznej czterech wybranych markerów — kalcytoniny (Ct), prokalcytoniny (PCT), chromograniny A (CgA) i antygenu karcynoembrionalnego (CEA). Metody: Do badania włączono pacjentów z histopatologicznie potwierdzonym RRT hospitalizowanych w jednym oddziale szpitalnym w 2015 roku. Pacjentów podzielono na dwie podgrupy — grupę pacjentów w remisji oraz z aktywną chorobą zależnie od wartości markerów osoczowych oraz wykonanej diagnostyki obrazowej. Wyniki: Włączono czterdziestu czterech pacjentów; 20 pacjentów prezentowało cechy aktywnej choroby, 24 było w remisji. Wszyscy pacjenci z aktywną chorobą wykazywali stężenia Ct przekraczające górną granicę normy (10 pg/ml); dla optymalnego punktu odcięcia 121,0 pg/ml swoistość wyniosła 95,8% przy czułości 100,0%. Wykazano istotną korelację pomiędzy Ct i PCT- p < 0.000001, r = 0.93. Dla optymalnego punktu odcięcia wynoszącego 0.95 ng/ml swoistość wyniosła 95.8% przy czułości 100.0%. W przypadku CEA dla najlepiej dopasowanego progu 12,66 ng/ml swoistość wyniosła 100,0% przy czułości 57,9%; dla CgA optymalny punkt odcięcia wyniósł 75,66 ng/ml przy swoistości 83,3% i czułości 75,0%. Wnioski: Nasze badanie potwierdza, że PCT może być uważana za równoważną alternatywę dla oznaczenia kalcytoniny. Wartość diagnostyczna CEA i chromograniny A jest znacznie mniejsza i parametry te mogą pozostawać w granicach normy nawet u pacjentów z zaawansowanym RRT z przerzutami odległymi. Powinny być one traktowane jedynie jako pomocnicze markery

Glikokortykosteroidy a czynność komórek beta

Glucocorticoids (GCs) play a pivotal role in carbohydrate metabolism. They counteract insulin by decreasing peripheral glucose uptake and stimulating hepatic gluconeogenesis, although they are best known for inducing insulin resistance (IR). Moreover, GCs may attenuate the incretin effect. Nevertheless, their direct impact on beta cells is not fully defined. This review aims to present the current understanding of this subject. Humans exposed to GC excess display IR, impaired glucose tolerance, and eventually develop diabetes. Although their insulin levels are elevated, they present lower insulin output in response to glucose than obese individuals. Rodent models demonstrate that GC-induced IR is accompanied by compensatory beta-cell hyperplasia. GC excess with high-fat diet leads to fasting hyperglycaemia and suppressed glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) despite increased beta cell mass. The majority of in vitro studies confirm an inhibitory GC effect on insulin secretion. The mechanism remains ambiguous but might involve its direct influence upon expression of molecules essential for glucose sensing and metabolism, enhanced glucose cycling, down-regulated insulin gene transcription, hampered insulin exocytosis, amplified alpha-adrenergic signalling, and/or increased beta-cell apoptosis. There are also reports that suggest increased GSIS after beta cell exposure to GCs in vitro. Transgenic mice with enhanced corticosterone regeneration within their beta cells present augmented secretory capacity of their islets. To summarise, GCs exert a significant role in carbohydrate balance through various mechanisms, including direct impact on beta cell function. Observed discrepancies may arise from differences in study design. A thorough understanding of GC action will provide important clinical clues for disorders of glucose homeostasis.Glikokortykosteroidy (GKS) odgrywają istotną rolę w metabolizmie węglowodanów. Działają przeciwstawnie do insuliny poprzez zmniejszanie obwodowego wychwytu glukozy i stymulowanie glukoneogenezy wątrobowej, ale ich najbardziej znane działanie dotyczy indukcji insulinooporności (IR). Ponadto GKS mogą osłabiać efekt inkretynowy. Wpływ GKS na komórki beta pozostaje nie w pełni wyjaśniony. Celem niniejszej pracy jest prezentacja aktualnego stanu wiedzy na ten temat. Osoby eksponowane na nadmiar GKS wykazują IR, upośledzoną tolerancję glukozy, a ostatecznie rozwój cukrzycy. Pomimo że stężenia insuliny są u nich podwyższone, prezentują mniejsze wydzielanie insuliny w odpowiedzi na glukozę w porównaniu z osobami z otyłością. Wyniki badań prowadzonych na modelach zwierzęcych wskazują, że indukowanej glikokortykosteroidami IR towarzyszy kompensacyjna hiperplazja komórek beta. Nadmiar GKS w połączeniu z dietą bogatotłuszczową prowadzi do hiperglikemii na czczo oraz supresji stymulowanej glukozą sekrecji insuliny (GSIS, glucose stimulated insulin secretion) pomimo zwiększenia masy komórek beta. Wyniki większości badań in vitro potwierdzają hamujący wpływ GKS na wydzielanie insuliny. Mechanizm pozostaje jednak niejasny i może obejmować bezpośredni wpływ GKS na ekspresję cząsteczek zaangażowanych w wykrywanie krążącej glukozy oraz jej metabolizm wewnątrzkomórkowy, wzmożone tak zwanym glucose cycling, zmniejszenie transkrypcji genu insuliny, zaburzenie jej egzocytozy, nasilenie przekaźnictwa alfa-adrenergicznego i/lub zwiększoną apoptozę komórek beta. Istnieją również doniesienia sugerujące wzrost GSIS po ekspozycji komórek beta na GKS in vitro. Transgeniczne myszy z nasiloną regeneracją kortykosteronu w komórkach beta prezentują zwiększoną wydolność wydzielniczą wysp trzustkowych. Podsumowując, GKS oddziałują na równowagę węglowodanową poprzez różnorodne mechanizmy, w tym bezpośredni wpływ na czynność komórek beta. Stwierdzane rozbieżności mogą być wynikiem odmiennej metodyki badawczej. Kompletne zrozumienie działania GKS dostarczy ważnych wskazówek klinicznych w zakresie zaburzeń homeostazy węglowodanowej

The Impact of Obesity on the Excretion of Steroid Metabolites in Boys and Girls: A Comparison with Normal-Weight Children

Obesity in childhood is associated with several steroid changes, which result from excess body mass. The aim of this study was to evaluate steroid metabolism in children with obesity compared with those with normal weight, especially in relation to sex and puberty progress. We analyzed the clinical data of 191 children, aged between 5 and 18 years, with 115 affected (64 girls and 51 boys) and 76 unaffected (35 girls and 41 boys) by obesity. Routine clinical assessment and pubertal stage evaluation based upon Tanner’s scale were performed. In addition, to evaluate the impact of puberty, children with pre-adolescence and advanced puberty were divided into separate subgroups. Then, 24 h urine steroid excretion profiles were analyzed by gas chromatography/mass spectrometry. Significant differences in the excretion of steroid metabolites were found between normal weight children and children with obesity, especially in the prepubertal cohort. In this group, we observed enhanced activity in all the pathways of adrenal steroidogenesis. Raised excretion of mineralocorticoid derivatives such as tetrahydro-11-deoxycorticosterone, tetrahydrocorticosterone, and 5α-tetrahydrocorticosterone supported increased activity of this track. No significant differences were detected in the excreted free forms of cortisol and cortisone, while the excretion of their characteristic tetrahydro-derivatives was different. In pre-adolescent children with obesity, α-cortol and especially α-cortolone appeared to be excreted more abundantly than β-cortol or β-cortolone. Furthermore, in children with obesity, we observed elevated androgen excretion with an enhanced backdoor pathway. As puberty progressed, remarkable reduction in the differences between adolescents with and without obesity was demonstrated