DOP8_Qpp: Model to pre-process educational data

This paper addresses problem of reuse of data to help data anlysis and enhace data quality. The article describes a process to take over data that come from educational context. This process to reuse TEL data contains: major tasks, identified data properties and a set of quality criteria to reach these data properties. The objective of the process is to evaluate if data are reusable to serve learning analytics. This process is integrated in an existing data life cycle DOP8. The model was elaborated from several works with set of data since 2012 and from interviews with data-scientists. Also, we have administrated an on-line survey with data-scientists to evaluate feasibility of our proposal

DOP8_Qpp: Model to pre-process educational data

This paper addresses problem of reuse of data to help data anlysis and enhace data quality. The article describes a process to take over data that come from educational context. This process to reuse TEL data contains: major tasks, identified data properties and a set of quality criteria to reach these data properties. The objective of the process is to evaluate if data are reusable to serve learning analytics. This process is integrated in an existing data life cycle DOP8. The model was elaborated from several works with set of data since 2012 and from interviews with data-scientists. Also, we have administrated an on-line survey with data-scientists to evaluate feasibility of our proposal

La vitrification en une seule étape d’embryons murins définit de nouveaux standards de cryopréservation

La cryopréservation d’embryons est un des outils les plus efficaces, économiques et utiles au niveau éthique pour préserver indéfiniment la génétique des animaux de laboratoire. Les bénéfices liés à son utilisation sont nombreux, et incluent la réduction des coûts associés à la pérennisation de lignées, la limitation de l’apparition et de la dissémination de mutations non voulues, la facilité et la sécurité pour les transferts internationaux, et la réduction du nombre d’animaux à élever en captivité. La vitrification a été démontrée comme étant plus efficace que la congélation lente en procréation médicalement assistée humaine, où elle constitue maintenant la méthode de référence. Il en va de même pour la cryopréservation des embryons de souris, où la vitrification préserve mieux l’intégrité de la chromatine, réduit la pénétration intracytoplasmique d’agents cryoprotecteurs potentiellement toxiques, et in fine permet une meilleure survie et un meilleur développement après réchauffement que la congélation lente. Cependant, pour être efficaces, les méthodes actuelles de vitrification nécessitent plusieurs étapes d’exposition des embryons à des solutions spécifiques avant le refroidissement, mais aussi au cours de leur réchauffement ultérieur. Cette relative complexité peut s’avérer difficile à gérer de manière optimale quand un grand nombre d’embryons doivent être traités au cours d’une même session. Nous avons développé et breveté une technologie de vitrification d’embryons en une étape (« one-step ») qui est aussi efficace que les meilleures méthodes de vitrification multi-étapes. De plus, nos milieux sont chimiquement définis (sans sérum ou autre composant biologique non défini), et des supports permettant la vitrification aseptique peuvent être utilisés sans perte de rendement. Notre technologie de vitrification one-step d’embryons de rongeurs répond ainsi aux problèmes d’ergonomie liés aux méthodes classiques de vitrification, et fournit ainsi aux scientifiques une solution efficace, biologiquement sûre et facile à utiliser pour la cryopréservation d’embryons de rongeurs. Elle rend ainsi l’efficacité de la vitrification plus aisément applicable aux rongeurs de laboratoire, contribuant ainsi à la réduction du nombre d’animaux nécessaires à la pérennisation et à la diffusion de lignées ou de colonies utiles.Vitricell: développement et valorisation de kits de vitrification de cellules en conditions aseptiques et chimiquement définie

The role of the MAPK pathway alterations in GM-CSF modulated human neutrophil apoptosis with aging

BACKGROUND: Neutrophils represent the first line of defence against aggressions. The programmed death of neutrophils is delayed by pro-inflammatory stimuli to ensure a proper resolution of the inflammation in time and place. The pro-inflammatory stimuli include granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Recently, we have demonstrated that although neutrophils have an identical spontaneous apoptosis in elderly subjects compared to that in young subjects, the GM-CSF-induced delayed apoptosis is markedly diminished. The present study investigates whether an alteration of the GM-CSF stimulation of MAPKs play a role in the diminished rescue from apoptosis of PMN of elderly subjects. METHODS: Neutrophils were separated from healthy young and elderly donors satisfying the SENIEUR protocol. Neutrophils were stimulated with GM-CSF and inhibitors of the MAPKinase pathway. Apoptosis commitment, phosphorylation of signaling molecules, caspase-3 activities as well as expression of pro- and anti-apoptotic molecules were performed in this study. Data were analyzed using Student's two-tailed t-test for independent means. Significance was set for p ≤ 0.05 unless stated otherwise. RESULTS: In this paper we present evidence that an alteration in the p42/p44 MAPK activation occurs in PMN of elderly subjects under GM-CSF stimulation and this plays a role in the decreased delay of apoptosis of PMN in elderly. We also show that p38 MAPK does not play a role in GM-CSF delayed apoptosis in PMN of any age-groups, while it participates to the spontaneous apoptosis. Our results also show that the alteration of the p42/p44 MAPK activation contributes to the inability of GM-CSF to decrease the caspase-3 activation in PMN of elderly subjects. Moreover, GM-CSF converts the pro-apoptotic phenotype to an anti-apoptotic phenotype by modulating the bcl-2 family members Bax and Bcl-xL in PMN of young subjects, while this does not occur in PMN of elderly. However, this modulation seems MAPK independent. CONCLUSION: Our results show that the alteration of p42/p44 MAPK activation contributes to the GM-CSF induced decreased PMN rescue from apoptosis in elderly subjects. The modulation of MAPK activation in PMN of elderly subjects might help to restore the functionality of PMN with aging

GPR101 drives growth hormone hypersecretion and gigantism in mice via constitutive activation of Gs and Gq/11

peer reviewedGrowth hormone (GH) is a key modulator of growth and GH over-secretion can lead to gigantism. One form is X-linked acrogigantism (X-LAG), in which infants develop GH-secreting pituitary tumors over-expressing the orphan G-protein coupled receptor, GPR101. The role of GPR101 in GH secretion remains obscure. We studied GPR101 signaling pathways and their effects in HEK293 and rat pituitary GH3 cell lines, human tumors and in transgenic mice with elevated somatotrope Gpr101 expression driven by the rat Ghrhr promoter (GhrhrGpr101). Here, we report that Gpr101 causes elevated GH/prolactin secretion in transgenic GhrhrGpr101 mice but without hyperplasia/tumorigenesis. We show that GPR101 constitutively activates not only Gs, but also Gq/11 and G12/13, which leads to GH secretion but not proliferation. These signatures of GPR101 signaling, notably PKC activation, are also present in human pituitary tumors with high GPR101 expression. These results underline a role for GPR101 in the regulation of somatotrope axis function.GOLIATH

Long-term analysis of the RiBVD phase II trial reveals the unfavorable impact of <i>TP53</i> mutations and hypoalbuminemia in older adults with mantle cell lymphoma; for the LYSA group

Between 2011 and 2012, a phase II trial evaluated the use of the RiBVD (rituximab, bendamustine, velcade and dexamethasone) combination as first-line treatment for mantle cell lymphoma (MCL) patients over the age of 65. We have now re-examined the classic prognostic factors, adding an assessment of TP53 mutation status. Patients (N=74; median age 73 years) were treated with the RiBVD combination. Median progression-free survival (mPFS) was 79 months and median overall survival (mOS) was 111 months. TP53 mutation status was available for 54/74 (73%) patients. TP53 mutations (TP53mt) were found in 12 patients (22.2%). In multivariate analysis, among the prognostic factors (PF) evaluated, only TP53mt and an albumin level (Alb) 3.6 g/dL were independently associated with a shorter mPFS. A hazard ratio (HR) of 3.16 (1.3-9.9, P=0.014) was obtained for TP53mt versus TP53 wild-type (wt), and 3.6 (1.39-9.5, P=0.009) for Alb <3.6 g/dL versus Alb ≥3.6 g/dL. In terms of mOS, multivariate analysis identified three PF: TP53mt (HR: 5.9 [1.77-19.5, P=0.004]), Alb <3.6 g/dL (HR: 5.2 [1.46- 18.5, P=0.011]), and ECOG=2 (HR: 3.7 [1.31-10.6, P=0.014]). Finally, a score combining TP53 status and Alb distinguished three populations based on the presence of 0, 1, or 2 PF. For these populations, mPFS was 7.8 years, 28 months, and 2.5 months, respectively. Our prolonged follow-up confirmed the efficacy of the RiBVD regimen, comparing it favorably to other regimens. TP53mt and hypoalbuminemia emerge as strong PF that can be easily integrated into prognostic scores for older adult patients with MCL

Identification de modulateurs pharmacologiques et des voies de signalisation du RCPG orphelin GPR27

G protein-coupled receptors are the most important drug targets for human diseases. An important number of them remain devoid of confirmed ligands. GPR27 is one of these orphan receptors, characterized by a high level of conservation among vertebrates and a predominant expression in the central nervous system. In addition, it has recently been linked to insulin production and secretion. However, the absence of endogenous or surrogate ligands for GPR27 complicates the examination of its biological function. Our aim was to increase knowledge about the signaling pathways by which GPR27 triggers cellular responses and to identify, by screening libraries of small molecules, GPR27-specific surrogate agonists. In order to select an optimal screening assay, we investigated GPR27 ligand-independent activity. Both in G protein-mediated pathways and in a beta-arrestin 2 recruitment assay, no ligand-independent activity could be measured. However, we observed a recruitment of beta-arrestin 2 to a GPR27V2 chimera in the presence of membrane-anchored GRK2. Therefore, we optimized a firefly luciferase complementation assay to screen against this chimeric receptor. We identified clobetasol propionate (Prestwick Chemical Library®) and the compounds ChemBridge 5128535 and 5217941, sharing a N-phenyl-2,4-dichlorobenzamide scaffold (ChemBridge DIVERSet™ library) as activators of GPR27. In addition, they were selective for GPR27 over its closely related family members GPR85 and GPR173.The specificity of the activity of ChemBridge 5128535 and 5217941 was confirmed with a NanoBiT® beta-arrestin 2 assay, confocal imaging of GFP-tagged beta-arrestin 2 and PathHunter® beta-arrestin 2 Assay. Surprisingly, no G protein activation was detected upon activation of GPR27 by these compounds./Les récepteurs couplés aux protéines G constituent actuellement la famille de protéines qui fournit la plupart des cibles pour des médicaments. Parmi ces récepteurs, un grand nombre reste sans ligands confirmés. GPR27 est un de ces récepteurs orphelins et est caractérisé par une conservation importante parmi les vertébrés et une expression prédominante dans le système nerveux central. De plus, il a été suggéré récemment qu’il pourrait être impliqué dans la production et la sécrétion d’insuline. Cependant, l’absence de ligands, endogènes ou non, complique l’étude de ses fonctions biologiques.Notre objectif était de promouvoir les connaissances sur les voies de signalisation via lesquelles GPR27 induit des réponses cellulaires et d’identifier, grâce à des criblages de librairies de petites molécules, des agonistes synthétiques spécifiques de GPR27. Afin de sélectionner un test de criblage, nous avons étudié si GPR27 possède une activité constitutive. Cependant, nous n’avons détecté une activité ligand-indépendante ni dans les voies de signalisation médiées par les protéines G, ni dans un test de recrutement de la beta-arrestine 2. Néanmoins, nous avons observé que la beta-arrestine 2 était recrutée par le récepteur chimère GPR27V2 en présence de la GRK2 présente à la membrane cellulaire. C’est pourquoi nous avons décidé d’optimiser un test de complémentation de luciférase de luciole pour cribler nos librairies sur le récepteur chimère.Nous avons identifié le propionate de clobétasol (Prestwick Chemical Library®) et les composés ChemBridge 5128535 et 5217941 qui sont caractérisés par le motif commun N-phenyl-2,4-dichlorobenzamide (ChemBridge DIVERSet™ library) en tant qu’activateur de GPR27. En plus, nous avons déterminé que ces composés étaient sélectifs pour GPR27, comparé aux récepteurs GPR85 et GPR173 qui appartiennent à la même famille.La spécificité de l’activité des composés ChemBridge 5128535 et 5217941 a été confirmé avec un test de recrutement de la beta-arrestine 2 (NanoBiT®), de l‘imagerie confocale de beta-arrestine 2 fusionnée à une protéine fluorescente verte ainsi qu’un test de recrutement de la beta-arrestine 2 PathHunter®. De manière surprenante, nous n’avons pas détecté d’activation de protéines G après stimulation de GPR27 par ces ligands. &#8195

Recherche des courants de seconde classe par une mesure de corrélation directionnelle béta-gamma dans la triade A = 20

Thèse de doctorat en sciences physiques -- UCL, 197