CDX2 expression in the hematopoietic lineage promotes leukemogenesis via TGFβ inhibition

The intestine-specific caudal-related homeobox gene-2 (CDX2) homeobox gene, while being a tumor suppressor in the gut, is ectopically expressed in a large proportion of acute leukemia and is associated with poor prognosis. Here, we report that turning on human CDX2 expression in the hematopoietic lineage of mice induces acute monoblastic leukemia, characterized by the decrease in erythroid and lymphoid cells at the benefit of immature monocytic and granulocytic cells. One of the highly stimulated genes in leukemic bone marrow cells was BMP and activin membrane-bound inhibitor (Bambi), an inhibitor of transforming growth factor-β (TGF-β) signaling. The CDX2 protein was shown to bind to and activate the transcription of the human BAMBI promoter. Moreover, in a leukemic cell line established from CDX2-expressing mice, reducing the levels of CDX2 or Bambi stimulated the TGF-β-dependent expression of Cd11b, a marker of monocyte maturation. Taken together, this work demonstrates the strong oncogenic potential of the homeobox gene CDX2 in the hematopoietic lineage, in contrast with its physiological tumor suppressor activity exerted in the gut. It also reveals, through BAMBI and TGF-β signaling, the involvement of CDX2 in the perturbation of the interactions between leukemia cells and their microenvironment

Cdx2 homeoprotein inhibits non-homologous end joining in colon cancer but not in leukemia cells

Cdx2, a gene of the paraHox cluster, encodes a homeodomain transcription factor that plays numerous roles in embryonic development and in homeostasis of the adult intestine. Whereas Cdx2 exerts a tumor suppressor function in the gut, its abnormal ectopic expression in acute leukemia is associated to a pro-oncogenic function. To try to understand this duality, we have hypothesized that Cdx2 may interact with different protein partners in the two tissues and set up experiments to identify them by tandem affinity purification. We show here that Cdx2 interacts with the Ku heterodimer specifically in intestinal cells, but not in leukemia cells, via its homeodomain. Ku proteins do not affect Cdx2 transcriptional activity. However, Cdx2 inhibits in vivo and in vitro the DNA repair activity mediated by Ku proteins in intestinal cells. Whereas Cdx2 does not affect the recruitment of Ku proteins and DNA-PKcs into the DNA repair complex, it inhibits DNA-PKcs activity. Thus, we report here a new function of Cdx2, acting as an inhibitor of the DNA repair machinery, that may contribute to its tumor suppressor function specifically in the gut

Opportunités, limites et frontières de l’évaluation des aléas extrêmes : Plongée au cœur du travail des experts scientifiques de l’IRSN

International audienceCette communication présente un récit et une analyse du travail des experts scientifiques du Bureau d'expertise en hydrogéologie, risques inondation, météorologiques et géotechniques (BEHRIG) de l’IRSN « en train de se faire ». Le cas présenté est celui du développement, après l’inondation de la centrale nucléaire du Blayais en 1999, de nouvelles méthodes scientifiques visant la prise en compte d’un phénomène maritime nommé « surcote ». A travers cette communication, nous souhaitons interroger les frontières du travail des experts scientifiques, entre science, incertitude et interprétation

Apports et limites de l’analyse statistique régionale pour l’estimation de surcotes extrêmes en France

contributions and limits of a regional frequency analysis for estimating extreme storm surges in France. With the aim to cope with the outlier issue in the statistical analyses of storm surge series, a regional frequency analysis is carried out for the surges along the Atlantic coast and the Channel coast. With a regional approach, the available information is extended and one extreme event which is observed at a site is considered as possible at another site. Starting from observed and predicted data of the sea level, time series of skew surges are determined at each site, then gathered in order to build a regional sample for which the homogeneity is verified. The statistical fittings, carried out according to a POT method and theoretical distributions which are adapted to the estimation of hydrological extremes (GPD and mixed exponential distributions), show that the observed exceptional surges do not appear to be outliers any more, in comparison with at-site analyses. However, the question of the regional surges dependency in space and in time is raised. Some complementary analyses are then developed by modifying some assumptions about the regional sampling. Depending on the various cases, positive or negative differences can be observed between the 100-yr return surges obtained with the regional fittings and the ones estimated with at-site analyses. The regional frequency analysis then appears to be more adapted than the at-site analyses for the estimation of extreme storm surges, but needs to be improved about the dependency issue.Afin de mieux prendre en compte le phénomène de horsain dans les analyses statistiques des séries de surcotes marines, une approche régionale est développée pour les sites du littoral atlantique et de la Manche. La régionalisation statistique permet d’étoffer l’information disponible et de considérer qu’un événement extrême qui est observé sur un site peut également être observé sur un autre site. A partir de données observées et prédites du niveau de la mer, des chroniques de surcotes de pleine mer sont élaborées en chaque site, puis agrégées pour former un échantillon régional dont l’homogénéité est vérifiée. Les ajustements statistiques réalisés par la méthode POT du renouvellement, avec des distributions théoriques adaptées à l’estimation d’extrêmes hydrologiques (lois GPD, exponentielle mélangée) montrent que les surcotes exceptionnelles observées sont mieux décrites par des approches régionales que par des analyses à une échelle locale. Cependant, la question de la dépendance spatio-temporelle des surcotes régionales se pose. Face à cette problématique, des analyses de sensibilité sur les hypothèses d’échantillonnage régional sont menées. Selon les cas, des écarts positifs ou négatifs sont observés entre les surcotes centennales issues des ajustements régionaux et celles estimées par des analyses locales. La régionalisation statistique apparaît donc plus adaptée que des analyses locales pour l’estimation de surcotes extrêmes, mais nécessite d’être approfondie sur les problèmes de dépendance.Bardet Lise, Duluc Claire-Marie. Apports et limites de l’analyse statistique régionale pour l’estimation de surcotes extrêmes en France. In: Evénements extrêmes fluviaux et maritimes. Leurs variabilités spatiales et chronologiques dans l'ouest de l’Europe. 34èmes journées de l’hydraulique Paris, 1 et 2 février 2012. 2012

Opportunités, limites et frontières de l’évaluation des aléas extrêmes : Plongée au cœur du travail des experts scientifiques de l’IRSN

International audienceCette communication présente un récit et une analyse du travail des experts scientifiques du Bureau d'expertise en hydrogéologie, risques inondation, météorologiques et géotechniques (BEHRIG) de l’IRSN « en train de se faire ». Le cas présenté est celui du développement, après l’inondation de la centrale nucléaire du Blayais en 1999, de nouvelles méthodes scientifiques visant la prise en compte d’un phénomène maritime nommé « surcote ». A travers cette communication, nous souhaitons interroger les frontières du travail des experts scientifiques, entre science, incertitude et interprétation

Ruissellement de surface en milieu urbain : stratégies d’intégration de données topographiques haute résolution en modélisation hydraulique 2D

International audienceThis paper presents two studies modelling extreme runoff flood events over densely urbanized areas using High Resolution (HR) topographic data set with commercial codes. These standard codes solve 2D Shallow Water Equations (2D SWEs). Models of the presented studies are created using two different HR topographic dataset : LiDAR and Photo-interpreted data, at two different scales, with different spatial discretization strategies. This paper enhances the advantages and problems which arise from these “big data” integration within standard modelling tools. Strategies elaborated for HR topographic data optimal use with such type of codes are explained and put to the test. Feasibility of HR data use for flood hazard assessment is confirmed and feedback regarding added value and limits of this practice are given. It is put to the light here, that pretreatment step shows dissimilar advantages and limitations depending on the use of LiDAR or photo-interpreted dataset. After sensitivity analysis, LiDAR data can be resampled for a better ease of use. A reminder is given regarding non-automatisation problem of elevated flow blocking structures (bridges, elevated motorways…) with LiDAR data. Photo-interpreted data set allows to integrate tin above ground elements (road gutter, sidewalks, walls…) in the hydraulic model. Over few square kilometers areas, structured grid use seems to be more relevant, allowing to save engineer time for mesh generat ion even though computational time might not be optimal with this type of meshing approach.Cet article présente deux études simulant numériquement des scénarios de ruissellement intense sur des zones urbanisées ou industrielles, en uti lisant des jeux de données topographiques haute résolution (HR). Ces travaux de modélisation re posent sur des codes de calculs d’hydraulique à surface libre standard, basés sur la résolution bidimensionnelle du système d’équations de Saint-Venant. Les modèles ont été créés avec deux jeux de données topographiques HR différents : LiDAR et photointerprétée; à des échelles différentes et avec des stratégies de discrétisation spatiales différentes. L’article soulève les problématiques liées à l’intégration de ces « big data » dans les outils de calculs traditionnellement utilisés en ingénierie d’étude et présente des stratégies d’intégration optimisées de ces données dans les modèles hydrauliques. La faisabilité de la mise en oeuvre de telles approches est confirmée. Par ailleurs, la plus-value de l’intégration de ces données topographiques HR est rappelée et les limites de sa faisabilité sont mises en avant. Un retour d’expérience issu de ces deux études permet de faire ressortir une série de remarques généralisables. Ainsi, les phases de prétraitement de la donnée topographique HR ne présentent pas les mêmes avantages et inconvénients selon que l’on travaille avec une donnée LiDAR ou photo-interprétée. Après analyse de sensibilité, la donnée LiDAR peut être dégradée pour une utilisation facilitée. La donnée photo-interprétée, quant à elle, permet d’intégrer les éléments fins du sur-sol (trottoirs, caniveaux, etc.). La problématique de prétraitement manuel non automatisable de la donnée LiDAR pour enlever les éléments bloquants les écoulements (ponts et voies surélevés, etc.) est rappelée. Sur une emprise d’étude restreinte à quelques km2, l’emploi d’un maillage de type structuré, même s’il nécessite un temps de calcul plus important, apparaît pertinent pour modéliser les écoulements en tenant compte de données HR et permet un gain de temps ingénieur significatif lors de la génération du maillage

L’évaluation des périodes de retour des niveaux marins extrêmes : application de la méthode des probabilités jointes avec une loi des surcotes régionale et analyse des incertitudes d’échantillonnage associées

Extreme sea levels assessment: application of the joint probability method with a regional skew surges distribution and uncertainties analysis. Extreme sea levels can be computed with the joint probability method. This method recombines separated frequency distributions for the tide and the surge. The tidal distribution is usually deterministic and exact whereas the surge distribution is estimated through a statistical model referring to extreme value theory. Because of uncertainties on extreme surges distribution, a challenging question concerns the maximum sea levels that can reasonably be assessed. In this aim, we suggest the use of two simple indicators : conditional expectation of the tide and confidence intervals of the sea level distribution to identify the highest sea level that can reasonably be computed with regards to uncertainties of extreme surge distributions. Two examples at Brest and La Rochelle are detailed in the study. For both sites, tidal conditional expectation shows that 100-yr return sea levels are mainly composed of a large spring tide and of a moderate skew surge with a few years return period. However, at La Rochelle, the sea level observed during the storm Xynthia is much higher than the 100-yr return sea level. On the basis of a usual statistical distribution of extreme skew surges, it does not appear reasonable to assess a probability to the sea level observed during the storm Xynthia. Consequently, we experimented a regional distribution of skew surges. Preliminary results show that the sea level observed during Xynthia should probably receive a return period greater than 1000 years. Furthermore, confidence intervals are larger and seem to make a better assessment of uncertainties. Extreme sea modelling could be improved with a better description of large surges.Le niveau marin peut être défini comme la somme du niveau d’eau atteint par la marée et d’une surcote ou décote additionnelle. La méthode des probabilités jointes permet de calculer les probabilités de dépassement des niveaux marins extrêmes. Elle repose sur un calcul de convolution entre d’une part, la loi déterministe des probabilités des niveaux de marée théorique, et d’autre part, une distribution de probabilité des surcotes. L’étude, menée pour des niveaux de pleine mer, présente une analyse de l’impact des incertitudes liées au comportement des surcotes extrêmes. L’espérance conditionnelle de la marée et le calcul des incertitudes d’échantillonnage sont proposés comme indicateurs de la pertinence des résultats car ils permettent d’identifier les niveaux pour lesquels le calcul de convolution repose principalement sur une zone incertaine de la distribution des surcotes. L''étude présente deux cas d’application aux ports de Brest et La Rochelle. Une distribution des surcotes s’appuyant sur une analyse régionale est testée. Les résultats obtenus mettent en valeur l’intérêt et les limites actuelles d’une telle approche. En particulier, il demeure délicat d’attribuer des périodes de retour à des évènements historiques exceptionnels tels que le niveau d’eau observé à la Rochelle lors de la tempête Xynthia. Il apparait donc nécessaire de conforter la modélisation probabiliste des surcotes extrêmes pour faire progresser l’évaluation des niveaux marins extrêmes.Duluc Claire-Marie, Bardet Lise, Deville Yves. L’évaluation des périodes de retour des niveaux marins extrêmes : application de la méthode des probabilités jointes avec une loi des surcotes régionale et analyse des incertitudes d’échantillonnage associées. In: Evénements extrêmes fluviaux et maritimes. Leurs variabilités spatiales et chronologiques dans l'ouest de l’Europe. 34èmes journées de l’hydraulique Paris, 1 et 2 février 2012. 2012

Use of Standard 2D Numerical Modeling Tools to Simulate Surface Runoff Over an Industrial Site: Feasibility and Comparative Performance Survey Over a Test Case

International audienceIntense pluvial generated surface flow over an industrial facility represents a flood risk requiring an appropriated approach for risk assessment. Runoff over industrial site might have flow regime changes, wild flooding/drying extend, as well as small water deep properties. This makes standard bidimensional (2D) numerical surface flow models use particularly challenging. Indeed, numerical treatment of these properties might not be specifically supported by models. Furthermore, it gets close by their traditional application domain limits. Accordingly, an assessment of this group of numerical tool use for such a purpose needs to be in detailed studied to evaluate feasibility, performance, and relevance of their use in this context. This chapter aims to focus on common 2D numerical modeling tools use for application over an industrial plant test case to simulate surface runoff scenarios. Feasibility of such an approach is hereby studied. Performances and relevance of this attempt are evaluated. Our test case has specificities of real industrial plants in terms of domain extend, topography, and surface drainage structures. Tested scenarios state a uniform net 100 mm 1 h long rainfall event in a context of storm water sewer pipe failure. Selected tested models were a 2D finite differences diffusive wave model and an array of different 2D shallow water equation [2D shallow water equations (SWEs)]–based models. Comparison has been conduced over computed maximal water depth and water deep evolution. Results reveal a feasibility of these tools application for the studied specific purpose. They underline the necessity of a highly fine spatial and temporal discretization. Tested categories of average 2D SWEs–based models show in a large extend similar results in water depth calculation. Used indicator of results reliability estimation did not point out major critical aspects in calculation. Limits inherent of these categories of models use for this domain of application are underlined. Relevance of this approach is raised up

L'évaluation des périodes de retour des niveaux marins extrêmes : application de la méthode des probabilités jointes aux ports de Brest et La Rochelle et analyse des incertitudes d'échantillonnage associées

Le niveau marin peut être défini comme la somme du niveau d'eau atteint par la marée et d'une surcote ou décote additionnelle. La méthode des probabilités jointes permet de calculer les probabilités de dépassement des niveaux marins extrêmes. Elle repose sur un calcul de convolution entre d'une part, la loi déterministe des probabilités des niveaux de marée théorique, et d'autre part, une distribution de probabilité des surcotes. L'étude, menée pour des niveaux de pleine mer, présente une analyse de l'impact des incertitudes liées au comportement des surcotes extrêmes. L'espérance conditionnelle de la marée et le calcul des incertitudes d'échantillonnage sont proposés comme indicateurs de la pertinence des résultats car ils permettent d'identifier les niveaux pour lesquels le calcul de convolution repose principalement sur une zone incertaine de la distribution des surcotes. L'étude présente deux cas d'application aux ports de Brest et La Rochelle. Une distribution des surcotes de pleine mer s'appuyant sur une analyse régionale est testée. Les résultats obtenus mettent en valeur l'intérêt et les limites actuelles d'une telle approche. En particulier, il demeure délicat d'attribuer des périodes de retour à des évènements historiques exceptionnels tels que le niveau d'eau observé à la Rochelle lors de la tempête Xynthia. Il apparait donc nécessaire de conforter la modélisation probabiliste des surcotes extrêmes pour faire progresser l'évaluation des niveaux marins extrêmes