Understanding multivalent effects in glycosidase inhibition using C-glycoside click clusters as molecular probes

The synthesis of the first examples of multivalent C-glycosides based on C60-fullerene or β-cyclodextrin cores by way of Cu(I)-catalyzed azide–alkyne cycloadditions is reported. These compounds were designed as molecular probes to understand the mechanisms underlying the outstanding multivalent effects observed in glycosidase inhibition. The inhibition results obtained support a multivalent-binding model based on two scenarios both involving nonspecific interactions and varying by the presence or the absence of active site specific interactions. The magnitude of the multivalent effect obtained depends on the identity of the glycosidase involved and more specifically on the accessibility of its catalytic active site. Large inhibitory multivalent effects can be obtained when both glycosidase active sites and non-catalytic sites at the protein surface are involved in binding events. On the other hand, nonspecific interactions alone are not sufficient to achieve relative affinity enhancements exceeding a simple statistical effect (i.e., a relative inhibition potency not better than one on a valence-corrected basis).Ministerio de Economía y Competitividad de España (MINECO) y Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER y FSE). SAF2013-44021-

Structural Basis of Outstanding Multivalent Effects in Jack Bean α-Mannosidase Inhibition

Multivalent design of glycosidase inhibitors is a promising strategy for the treatment of diseases involving enzymatic hydrolysis of glycosidic bonds in carbohydrates. An essential prerequisite for successful applications is the atomic‐level understanding of how outstanding binding enhancement occurs with multivalent inhibitors. Herein we report the first high‐resolution crystal structures of the Jack bean α‐mannosidase (JBα‐man) in apo and inhibited states. The three‐dimensional structure of JBα‐man in complex with the multimeric cyclopeptoid‐based inhibitor displaying the largest binding enhancements reported so far provides decisive insight into the molecular mechanisms underlying multivalent effects in glycosidase inhibition.Instituto de Física de Líquidos y Sistemas Biológico

Expanding the scope of the successive ring expansion strategy for macrocycle and medium-sized ring synthesis : unreactive and reactive lactams

New methods are described that expand the scope of the Successive Ring Expansion (SuRE) with respect to synthetically challenging lactams. A protocol has been developed for use with 'unreactive' lactams, enabling SuRE reactions to be performed on subsrates that fail under previously established conditions. Ring expansion is also demonstarted on 'reactive' lactams derived from iminosugars for the first time. The new SuRE methods were used to prepare a diverse array of medium-sized and macrocyclic lactams and lactones, which were evaluted in an anti-bacterial assay against E. coli BW25113WT

Glycomimetics: Design, Synthesis, and Therapeutic Applications

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Glycomimetics: Design, Synthesis, and Therapeutic Applications

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Médecin mobile (un nouvel effecteur complétant la permanence des soins ambulatoires, au sein d'un département pilote)

En Loire-Atlantique, le dispositif du médecin mobile s'est mis en place suite au constat d'une carence de la réponse aux demandes de soins de médecine générale la nuit. Depuis le 01/04/11, chaque jour de 20h à 8h, cinq médecins généralistes réalisent des visites régulées par le Samu Centre 15 sur les cinq secteurs du département. Notre travail évalue le dispositif et précise son impact sur l'accès aux soins en période de PDSA. Une étude prospective descriptive, inclut toutes les interventions réalisées du 1/05/2011 au 30/04/2012.Deux questionnaires à l'intention des médecins régulateurs et mobiles ont été complétés et analysés pour chaque intervention. 10% des médecins généralistes se sont portés volontaires.2837 actes ont été évalués (taux de réponse =99,4%), soit 7,8 actes par nuit/629 952 habitants.75% des actes ont été réalisés au domicile. La nuit profonde est la période d'activité la plus forte (47%).Le sexe ratio est égal à 1. 36% des patients ont plus de 65 ans. En moyenne, le médecin mobile arrive sur place en 35 minutes et la visite dure 34 minutes. L'acte est médicolégal(17%) ou conventionnel(83%).Les motifs les plus fréquents sont : douleur abdominale, dyspnée, douleur thoracique, malaise , fièvre, colique néphrétique et suture.78% des patients sont maintenus sur place( dont 75% avec un traitement).Un patient sur cinq est admis aux urgences. 1467 demandes de transports sanitaires et 1624 admissions aux urgences ont été évitées. Au sein d'une PDSA régulée par le Samu Centre 15, ce dispositif facilite l'accès aux soins de médecine générale la nuit, en permettant le maintien à domicile des personnes âgées, en évitant le recours aux urgences et aux transports sanitaires. Il résout le problème des constats de décès en secteur rural et peut contribuer à la permanence des soins en EHPAD.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF